Целостность и безопасность температурных данных по всей цепи поставок фармацевтической продукции

Статья опубликована в Journal of Pharmaceutical Outsourcing, июль-сентябрь 2019 года. Авторы: Erik J. van Asselt, Ассоциация парентеральных лекарственных средств (PDA); Rafik H. Bishara, технический советник, бывший руководитель Службы качества, менеджмента и технической поддержки, Eli Lilly and Со. и Zvonimir Majiс, Teva Pharmaceutical Industries Ltd

Перевод выполнен: Денис Мамонов, Специалист по обеспечению качества АО НПК "Катрен"

Сбор, обработка и хранение температурных данных независимо от того, в каком они виде (бумажном, электронном, облачном варианте), должно соответствовать всем действующим нормативным требованиям к обеспечению безопасности и целостности данных.

Общие положения

Температура – это критический параметр для процессов, связанных с обращением продукции многих отраслей. Требования по соблюдению температурного режима заявляются производителем и наносятся на маркировку товара. Поэтому температуру нужно воспринимать, как параметр, который необходимо обязательно соблюдать при хранении и транспортировке. Температура оказывает влияние на один из самых важных критических показателей качества продукции – стабильность продукции и образование продуктов разложения. Чтобы гарантировать, что продукция соответствует требованиям до конца срока годности, необходимо обеспечить мониторинг и контроль температуры на протяжении всей цепи поставок – во время производства, хранения и транспортировки. Собранные температурные данные и связанные с ними метаданные должны храниться в соответствии с установленными нормативным требованиям к безопасности и целостности данных. Это позволит гарантировать, что все собранные и записанные сведения являются полными, последовательными и точными на протяжении всего их жизненного цикла.

Введение

Качество лекарственных средств определяется критическими показателями качества (Critical Quality Attributes), далее КПК. КПК – это физические, химические, биологические или микробиологические свойства или характеристики, которые должны находиться в соответствующих пределах для обеспечения необходимого качества продукции [1]. КПК могут включать в себя физические характеристики, идентификацию (подлинность), количественное определение, однородность содержания, растворение и высвобождение действующего вещества, примеси, остаточные растворители, содержание влаги, показатели микробиологической чистоты и другие. По факту, все показатели одобренной спецификации (НД, ФСП). КПК может зависеть от критических параметров процесса (Critical Process Parameters), далее КПП, вариабельность которых оказывает влияние на КПК и следовательно, они также подлежат мониторингу или контролю для обеспечения требуемого уровня соответствия процесса. [1] Яркий пример КПП – температура. При повышенных температурах ускоряется образование продуктов разложения во многих лекарственных препаратах и, соответственно, температура может влиять на такиеКПК, как количественное определение и примеси. В свою очередь, минусовые температуры могут вызывать агрегацию белков, например, для вакцин это приводит к их неэффективности. Именно поэтому мониторинг и контроль температуры важны на протяжении всей цепочки поставок для обеспечения качества, эффективности и безопасности продукции до конца срока ее годности.

После поступления лекарственного препарата в обращение, он движется по цепочке поставок различными видами транспорта (автомобильным, воздушным, морским, железнодорожным) и может хранится на разных складах разный период времени до тех пор, пока не достигнет места выдачи (аптека, больница и т.д.), где передается потребителю (пациенту). Каждый участник цепочки поставок должен знать, поддерживать и соблюдать допустимые температурные диапазоны хранения продукции, в точном соответствии с указаниями производителя.

Допустимый температурный диапазон, установленный производителем, определяется при долгосрочных и ускоренных исследованиях стабильности, заявляется в материалах регистрационного досье и указывается на потребительской упаковке для информирования пациентов и (или) соответствующая информация предоставляется производителем своему партнеру по цепочке поставок (логистическому оператору, дистрибьютору и т.д.) [2-4]. Любое отклонение температуры должно расследоваться и оцениваться как событие, которое может негативно повлиять на здоровье и безопасность пациента.

Целостность температурных данных

Чтобы обеспечить контроль температуры лекарственных средств в цепочке поставок, каждый участник цепочки поставок должен применять пять [5] основных принципов:

Температурные пределы устанавливаются для продукции, процессов и оборудования.
Температура обеспечивается в окружающей среде в пределах предполагаемого диапазона с помощью квалифицированного активного и (или) пассивного оборудования.
Измерение температуры осуществляется калиброванными датчиками, размещенными в горячих/холодных точках, определенных на основании температурного картирования.
Данные о температуре собираются и надежно хранятся в удобочитаемом и извлекаемом электронном и (или) бумажном формате [6] в соответствии с принципами обеспечения целостности данных ALCOA: быть соотносимыми (attributable), читаемыми (legible), своевременными (contemporaneously), оригинальными (original), точными (accurate).
Температурные отклонения расследуются, а недоброкачественная продукция уничтожается в соответствии с действующими правилами надлежащей дистрибьюторской практики (GDP) и надлежащей аптечной практики (GPP).

Поскольку температура является КПП для большинства лекарственных средств, записи мониторинга и контроля температуры должны соответствовать принципам целостности данных ALCOA. Также, в пункте 3.3.1 правил GDP (ЕС, ЕАЭС) содержится руководство о том, как управлять данными:

«Ввод данных в компьютеризированную систему или их изменение должны осуществляться только работниками ответственными за данный вид работы. Компьютеризированная система должна регистрировать все изменения в системе с указанием пользователя, совершающего эти изменения.

Должны быть предусмотрены физические или электронные средства для защиты данных от случайного или неправомерного внесения изменений. Доступность сохраненных данных должна регулярно проверяться. Необходимо на регулярной основе создавать резервные копии сохраненных данных. Резервные копии данных, введенных в компьютеризированную систему, должны храниться в соответствии со сроками, установленными национальным законодательством государств-членов Союза, но не менее 5 лет в изолированном и безопасном месте.

Должны быть установлены процедуры, определяющие порядок действий в случае сбоев в работе системы или выхода ее из строя. Должны быть предусмотрены меры по восстановлению данных».

Руководство GDP ВОЗ [10] немного отличается от GDP (ЕС, ЕАЭС) и в пункте 18.25 указывает, что

«все записи, полученные в результате мониторинга, должны храниться в течение определенного времени в соответствии с требованиями национального законодательства».

А пункты 17.6 и 17.9 GDP ВОЗ [10] содержат прямые указания на соблюдение принципов ALCOA:

«(17.6) Записи должны быть точными, разборчивыми, соотнесенными, прослеживаемыми и однозначным. Необходимо установить письменные процедуры резервного копирования электронных данных» и «(17.9) Все записи размещаются и хранятся в условиях, предотвращающих несанкционированный доступ, изменение, повреждение, порчу и (или) потерю на протяжении всего жизненного цикла записи. Необходимо обеспечить возможность доступа к записи по требованию».

С 2015 года авторитетные уполномоченные органы, такие как MHRA (Великобритания), FDA (США), ЕМА (ЕС) и ВОЗ, проявляют повышенный интерес к целостности данных во время инспекций. В настоящее время опубликовано множество руководств по обеспечению целостности данных в фармацевтической отрасли [7, 11-13]. Изначально основное внимание в этом вопросе было направлено на данные, которые генерируются в лабораториях и на производстве, но в последнее время акцент на целостность данных смещается и в дистрибуцию, т.к. качество продукции, ее эффективность и безопасность должны обеспечиваться до конца срока годности (на протяжении всего жизненного цикла продукции).

За последнее время мониторинг и контроль температуры был значительно улучшен во всем мире как для холодовой цепи, так и для продукции, хранение и транспортировка которой осуществляется при комнатной температуре. Например, программа IATA CEIV [14] внедряется в аэропортах по всему миру с 2015 года; вводятся поставки беспилотных дронов с регулируемой температурой; дистрибьюторы вводят в эксплуатацию небольшие транспортные средства с регулируемой температурой; разрабатываются термоупаковки; морские рефрижераторные контейнеры и трейлеры с регулируемой температурой все чаще контролируются диспетчерскими вышками 24/7. Все эти активности генерируют множество данных, которыми нужно осмысленно управлять.

Такие метаданные как

дата и время измерения температуры;
расположение и идентификация прибора контроля;
диапазон допустимых температур и уровни срабатывания сигнализации,

имеют жизненно важное значение для привязки температуры, в качестве КПП,к продукции. Дата и время измерения температуры должны быть точными и соответствующими часовому поясу, в котором находится датчик. Сезонное изменение летнего времени (перевод часов) влияет на отметку времени температуры и это также должно учитываться.

Расположение датчика температуры должно быть репрезентативным для измерения температуры продукции и должно быть определено в ходе квалификационных испытаний активного/пассивного оборудования, поддерживающего температурный режим. Необходимо проводить температурное картирование для определения допустимых мест хранения продукции и мест расположения датчиков мониторинга [15]. Настройка сигнала тревоги датчика температуры должна быть подобрана относительно наиболее чувствительной к температуре продукции. Это может привести к ложноположительным сигналам тревоги относительно продукции, которая имеет более широкий допустимый диапазон температуры, если одновременно хранится или транспортируется сборный груз, в составе которого имеется продукция с разными режимами хранения.

Для оценки воздействия на продукт в случае температурных отклонений должны быть задокументированы их продолжительность и сведения о минимальной/максимальной температуре. Решение о дальнейшей судьбе продукции может приниматься на основании данных о стабильности продукта, КПК, температурных данных и критического мышления. Данные о температуре и метаданные должны предоставляться с учетом правил GxP и соответствовать принципам целостности данных ALCOA. В таблице 1 приведены примеры методов регистрации температуры в соответствии с принципами ALCOA.

Примеры методов регистрации температуры в соответствии с принципами ALCOA

Безопасность температурных данных

Каждая запись температуры, в бумажном и (или) электронном виде, должна быть защищена от изменений и (или) удаления до истечения установленного срока хранения [6,7, 10]. Поэтому бумажная запись должна быть прослеживаемой и храниться в защищенном месте (выделенном архиве, закрываемом шкафу, сейфе и т.п.); электронная запись должна быть защищена в компьютеризированной системе за счет ограничения доступа к системе (разделения прав пользователей), использования средств защиты данных, доступных из других сетей, антивирусных приложений и обновлений безопасности, поиском уязвимостей. Дополнительно, оценка рисков для компьютеризированной системы должна охватывать требования по обеспечению непрерывности бизнеса, восстановлению данных, целостности данных, учитывать человеческий фактор и возможность ошибки или целенаправленного манипулирования данными, обеспечивать конфиденциальность и т.п. Соблюдение этих требований приведет к необходимости проведения валидации компьютерной системы, которая обеспечивает безопасность данных путем обучения сотрудников, оценки рисков для аутсорсинговых видов деятельности (если это применимо), таких как использование облачных хранилищ, обслуживание системы, функции резервного копирования системы и удаления данных.

Рассуждения

Температура может измеряться с помощью датчиков мониторинга температуры или регистраторов, установленных в стационарных местах или транспортном средстве и (или) вложенных в продукцию. Полный набор данных дает представление об условиях окружающей среды при производстве, хранении и (или) транспортировке. Владелец продукта должен убедиться, что оборудование для измерения температуры и система сбора данных полностью соответствуют требованиям целостности данных и требованиям валидации компьютерной системы, поскольку данные используются для определения соответствия установленным требованиям к температуре продукции. Некоторые участники цепи поставок могут применять другой уровень соответствия требованиям к целостности и безопасности данных. Например, агент наземного обслуживания в складских помещениях с контролируемой температурой, находящихся в терминале аэропорта, может иметь иной уровень соответствия целостности данных, чем дистрибьютор и например, не проводить валидацию компьютерной системы. Организации, привлекаемые для оказания логистических услуг, таких как перевозка, как правило не глубоко погружаются в изучение правил GxP и не обеспечивают всех требований по соблюдению целостности данных. При таком варианте температурные записи, относящиеся именно к конкретной партии товара, становятся особо важным для соблюдения целостности данных.

Температурные данные могут быть записаны с помощью стационарно установленных или портативных устройств. На складах данные о температуре обычно собираются статическими системами мониторинга, датчики которых установлены в фиксированных местах. Во время процессов погрузки, транспортировки и разгрузки данные о температуре часто собираются портативными устройствами контроля температуры, вложенными в коробки с продукцией. Для выполнения этих процессов не обязательно использовать статистический мониторинг температуры, например в случае хранение в складском помещение аэропорта.

Данных мониторинга температуры будет недостаточно, чтобы определить первопричину отклонения температуры от заданных норм. С этой целью могут применяться и оцениваться дополнительные сведения, такие как GPS трекинг, мониторинг освещенности, влажности, данные датчиков ударов и вибрации, данные о перемещении товара от логистических операторов, условия внешней среды, полученные от метеостанции, результаты квалификации оборудования, результаты оценки и стандартные операционные процедуры (СОП) грузоотправителей, транспортных компаний и получателей, результаты мониторинга температуры с датчиков в кузове автомобиля [15] в дополнение к регистраторам, вложенным в продукцию. Сбор дополнительных сведений не является обязательным для соблюдения GxP и принципов ALCOA, но они могут быть важны для организаций, осуществляющих фармацевтическую деятельность, чтобы понять обстоятельства, которые привели к температурному отклонению и определить необходимые корректирующие и(или) предупреждающие действия (СAPA) для непрерывного совершенствования. Такие данные часто могут отсутствовать, а значит будет практически невозможно определить первопричину отклонения. Поэтому важно предварительно определить источники данных для проведения анализа основных причин.

Заключение

Температура – это КПП, который необходимо контролировать в цепочке поставок во время производства, хранения и транспортировки для обеспечения соответствия фармацевтической продукции на протяжении всего срока годности. При сборе, обработке и хранении температурных данных и метаданных следует применять принципы целостности данных ALCOA и меры по обеспечению их безопасности. В случае температурных отклонений оценка воздействия на продукцию и (или) решение о признании продукции недоброкачественной должны основываться на данных, полученных в соответствии с принципами целостности данных GxP и ALCOA. Однако дополнительные данные, не относящиеся к GxP, могут быть использованы бизнесом для лучшего понимания обстоятельств температурного отклонения и определения CAPA.

Хранение данных независимо от того, в каком виде – бумажном, облачном варианте и т.п., должно соответствовать всем действующим нормативным требованиям к безопасности и целостности данных, чтобы гарантировать, что все собранные и записанные данные являются полными, последовательными и точными на протяжении всего жизненного цикла данных.

Ограничение ответственности

Содержание и точка зрения, выраженные в настоящей статье, являются результатом консенсуса, достигнутого авторами, и не обязательно являются мнениями организаций, которые они представляют или представляли ранее.

Литературные источники

[1] International Conference on Harmonization ICH Q8(R2), "ICH Harmonised Tripartite Guideline Pharmaceutical Development," Current Step 4 version, dated August 2009.

[2] International Conference on Harmonization ICH Q1A(R2), "ICH Harmonised Tripartite Guideline Stability Testing of New Drug Substances and Products," Current Step 4 version, dated 6 February 2003.

[3] E.J. van Asselt and R.H. Bishara, "Establishing and Managing the Drug Product Stability Budget," Journal of Pharmaceutical Outsourcing, vol. 16, no. 4, July/August, pp. 20-27, 2015.

[4] European Medicine Agency (EMA) CPMP/QWP/609/96/Rev 2, "Guideline on Declaration of Storage Conditions," 2007.

[5] E.J. van Asselt, L. Schütte and R.H. Bishara, "Last Mile Shipping Conditions and Temperature Excursion Handling for Room Temperature Pharma Products in Europe," Journal of Pharmaceutical Outsourcing, vol. 19, no. 4, July/August, pp. 12-17, 2018.

[6] EudraLex, "Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 11: Computerised Systems," vol. 4.

[7] European Commission, "Guidelines of 5 November 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use (2013/C 343/01)," Official Journal of the European Union, 2013.

[8] PDA Technical Report 58, "Risk Management for Temperature-Controlled Distribution," 2012.

[9] World Health Organization (WHO), "Good Pharmacy Practices. Annex 8. Joint FIP/WHO Guidelines on GPP. Standards for quality of pharmacy services," WHO Technical Report Series, No. 961, pp. 310-323, 2011.

[10] World Health Organization (WHO), "Good Storage and distribution practices for medical product", WHO Technical Report Series, No. 1025, 2020.

[11] Food & Drug Agency (FDA) Guidance Document, "Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Questions and Answers Guidance for Industry," December 2018.

[12] Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), «’GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions," March 2018.

[13] World Health Organization (WHO), «Annex 5 Guidance on good data and record management practices,» Technical Report Series No. 996, 2016.

[14] IATA CEIV Pharma, "https://www.iata.org/whatwedo/cargo/pharma/Pages/ceiv-pharma.aspx," 30 Apr 2019. [Online].

[15] E.J. van Asselt, R.H. Bishara et. al., «Pharma requirements for temperature controlled trailers», Journal of Pharmaceutical Outsourcing, vol. 18, no. 4, Jul/Aug, pp. 12-19, 2017.

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА

Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству