Стерилизующий дыхательный фильтр емкостей хранения воды для инъекций

Вопрос необходимости испытания на целостность дыхательных фильтров на емкостях хранения или приготовления в последнее время становится камнем преткновения, поскольку, с одной стороны, они подлежат тестированию на целостность, с другой – нет прямого требования о стерильности продукта в каждом из случаев.

Автор: Александр Белинский, начальник отдела валидации ООО «ЛабПромИнжиниринг» (статья опубликована в научно-практическом журнале "Чистые помещения и технологические среды", № 78, июль-август 2020)

Например, для емкости приготовления раствора предусмотрена последующая подача в емкость хранения через фильтр, а то и каскад фильтров, в том числе 0,22 мкм – при этом дыхательный фильтр емкости хранения имеет также рейтинг 0,22 мкм, однако вся «идиллия» рушится, когда открывается люк емкости приготовления для добавления компонентов и емкость сообщается с окружающей средой помещений класса чистоты С, где априори допускается до 100 КОЕ/м3 в воздухе. Емкость хранения воды для инъекций имеет иной бэкграунд – она расположена в технической зоне – там не поддерживается класс чистоты С или D, но, опять-таки, нет и прямого требования к стерильности воды для инъекций. Как быть в этой связи – проанализируем в данной заметке.

Из анализа замечаний многих аудиторов следует, что в последнее время одной из самых распространенных претензий к системам получения, хранения и распределения воды для инъекций является отсутствие испытаний на целостность дыхательных фильтров емкостей хранения. При этом, как правило, приводится ссылка на пункт 113 Приложения 1 GMP, касающийся стерилизующей фильтрации лекарственных средств, не подлежащих стерилизации в конечной упаковке. Безусловно, речь в этом пункте идет только о проверке стерилизующих фильтров на линии, непосредственно соприкасающихся с продуктом (до и после их использования). Но завершается указанный пункт фразой:

«Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через определенные (установленные) интервалы времени».

При такой формулировке трактовки могут быть разные. В частности, в случае дыхательных фильтров, установленных на емкостях для хранения воды, «после использования» может означать и «после каждого розлива» (что, очевидно, является нонсенсом), и «после замены» (которую можно проводить хоть раз в год, хоть раз в три года). Другой вопрос, какой порядок действий может быть предложен в случае, если после демонтажа окажется, что фильтр не прошел испытание на целостность? Означает ли это автоматически риск получения нестерильного продукта? Давайте по порядку.

В техническом докладе ВОЗ (оригинал: WHO Technical Report Series No. 970, 2012, Annex 2, WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use) есть более предметное требование именно к дыхательным фильтрам на емкостях хранения. Пункт 6.4.3.1 сформулирован так:

«Vent filters are fitted to storage vessels to allow the internal level of liquid to fluctuate. The filters should be bacteria-retentive, hydrophobic and should ideally be configured to allow in situ testing of integrity. Offline testing is also acceptable. The use of heated vent filters should be considered for continuous hot storage or systems using periodic heat sanitization to prevent condensation within the filter matrix that might lead to filter blockage and to microbial growth that could contaminate the storage vessels».

Прежде чем его перевести, следует отметить, что указанный технический доклад посвящен воде для фармацевтического использования в целом, и в данном пункте не проводится четкая грань между водой очищенной (ВО) и водой для инъекций (ВДИ), хотя критерии микробиологической чистоты для них заметно отличаются. Справедливости ради нужно отметить, что замечания аудиторов и (или) инспекторов, как правило, касаются именно воды для инъекций.

Итак, перевод пункта может быть сформулирован так:

«Дыхательные фильтры устанавливаются на емкостях для хранения с целью обеспечения возможности колебания уровня жидкости [с физикой не поспоришь – прим. перев.]. Фильтры должны удерживать бактерии, быть гидрофобными и в идеале должны иметь конфигурацию, позволяющую проводить на месте испытания на целостность. Испытание после демонтажа (offline) также приемлемо. Использование дыхательных фильтров с обогревом [обогреваемой рубашкой – прим. переводчика] должно быть предусмотрено для постоянного горячего хранения или для систем, подлежащих периодической санитизации, чтобы избежать образования в матрице фильтра конденсата, который может привести к закупориванию, микробному росту, и, следовательно, загрязнению ёмкости хранения».

Разберем на составляющие эти, в общем-то, логичные тезисы. В идеале фильтры должны позволять проведение их тестирования на месте. Функционально это удобно, но обвязка фильтра существенно усложнит конструкцию подобной системы. Причем, для нечастого использования – в самом деле, ведь не после каждого розлива! Периодичность испытаний будет в любом случае скорее ежегодной, чем ежедневной. Ведь даже если сравнить подобные системы с системами стерилизующей фильтрации, станет очевидно, что при фильтрации раствора уже сам процесс предусматривает подобную обвязку, а фильтры в контуре подачи смачиваются самим стерилизуемым раствором. Дыхательный фильтр на ёмкости хранения воды несколько отличается. Более того, этот фильтр гидрофобный, поэтому для его проверки на целостность in situ (на месте) придётся «поколдовать», выбирая либо использование водно-спиртовых смесей (с низким поверхностным натяжением для обеспечения смачивания пор), либо тест на проникновение воды (Water Intrusion Test - WIT). И если выбор не в пользу теста на проникновение воды, то совсем «некомфортно» гонять растворители в опасной близости от воды для инъекций. Особенно если клапанная обвязка ручная. Благо альтернатива в виде тестирования offline все же имеется, и не нужно «изобретать велосипед» (см. пример на рис. 1). Впрочем, последнее касается не только емкостей для хранения воды – на емкостях для приготовления стерильных растворов тоже устанавливаются дыхательные фильтры с целью обеспечения того же физического принципа (варьирования уровнем жидкости). И они точно так же подлежат периодическому контролю целостности. Впрочем, пока остановимся на воде для инъекций.

Что по этому поводу говорит одно из ключевых базовых руководств? Речь идет об обновленном в 2019 году базовом руководстве ISPE Baseline Guide: Water and Steam Systems, 3d edition. В пункте 8.3.3 авторы сошлись во мнении, что многие годы ведется дискуссия об использовании таких фильтров. Понятно, что фильтр используется для предотвращения загрязнения частицами и микроорганизмами, но дискуссия в основном касается микробиологической защиты (по частицам все солидарны – их попадания в воду следует избегать). Обычно газовые фильтроэлементы устраняют частицы более эффективно, поскольку в них происходит дополнительное электростатическое устранение частиц, в отличие от фильтроэлементов, используемых для жидкостей. В результате такого явления фильтр для воды с рейтингом 0,45 мкм способен устранять из газов частицы размером менее 0,2 мкм. В качестве дыхательных фильтров используются стерилизующие фильтры с рейтингом 0,2 мкм или 0,22 мкм, хотя фармакопеине требуют, чтобы вода была стерильной. Эта ситуация и приводит к тому, что многие «верят» (именно так, только без кавычек, написано в оригинале руководства!), что все стерилизующие фильтры (независимо от их применения) должны быть протестированы на целостность.

Несмотря на то, что имеются альтернативные технические возможности, руководство ISPE все же указывает на возрастание регуляторных рисков при рассмотрении альтернативных возможностей. Акцент при этом сделан на то, что требования к ВДИ строже, чем к ВО, хотя это очевидно.

Вместе с тем резюмирующая фраза указанного пункта руководства ISPE о тестировании на целостность дыхательных фильтров такова:

«Если требуется или желательно, то для минимизации риска ненадлежащей фильтрации воды, соответствующей фармакопейным требованиям, следует проводить испытание дыхательных фильтров на целостность после их установки. Аналогично испытание на целостность и визуальный осмотр следует проводить по истечении времени эксплуатации».

Таким образом, несмотря на довольно обширный анализ на предмет возможной избыточности таких шагов, все же предполагается двойной контроль. Впрочем, это не должно стать неразрешимой проблемой, поскольку практически все предприятия оснащены основанными на разных методах приборами для испытаний фильтров на целостность. Особенно при использовании опции offline при проведении данного испытания.

Подводя итог, добавлю, что испытание фильтров на целостность – это только один из элементов предотвращения загрязнения. Наряду с этим предложено использовать моющие форсунки (спрей-боллы) в емкостях хранения, санитарное исполнение устройств безопасности (предпочтительны подрывные мембраны, а не подрывные клапаны, которые априори не омываются) и т.п. И это мероприятия только в пределах ёмкости хранения (см. Рис. 2). Кроме того, задействованы другие возможности в рамках системы хранения и распределения в целом: это непрерывная циркуляция с повышенной (или напротив, пониженной) температурой и поддержанием турбулентного потока в кольце распределения; минимизация «мертвых» зон; периодическая санитизация. Более того, эффективность этих мер в любом случае контролируется постоянным мониторингом качества воды, который для ВДИ значительно более широк (охват точек и периодичность), чем для ВО. Это, по сути, решающий фактор, который может влиять на обоснование периодичности испытания на целостность дыхательных фильтров.

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА
Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству