Информационная справка о Европейской Фармакопее (Eur.Ph.)

Сегодня, 01 марта 2021 года, вступает в действие Фармакопея Евразийского экономического союза, утв. Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии, от 11 августа 2020 года № 100. Модель и принципы ее разработки определяет Концепция гармонизации фармакопей государств-членов Евразийского экономического союза, утв. Решением коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 года № 119. Концепция охватывает вопросы гармонизации фармакопей государств-членов как в части лекарственных средств для медицинского применения, так и в части ветеринарных лекарственных препаратов.

При подготовке общих фармакопейных статей Фармакопеи ЕАЭС преимущественно использованы аналогичные общие разделы, общие тексты, общие статьи (монографии) Европейской Фармакопеи (Eur.Ph.).

Некоторые статьи (монографии) Фармакопеи Союза (например, Верификация фармакопейных методик, Трансфер аналитических методик, Стабильность лекарственных средств) заимствованы из Фармакопеи США, а в части ветеринарных лекарственных препаратов – преимущественно из Британской фармакопеи.

О Фармакопее ЕАЭС еще будет много чего написано, а сегодня краткая информационная справка о матери национальных фармакопей Украины, Беларуси и Казахстана и новой Фармакопеи ЕАЭС.

Автор: Александр Александров, Виалек

История Европейской Фармакопеи

Исторически европейские страны поддерживали свои собственные национальные фармакопеи. В Великобритании – Британская Фармакопея (British Pharmacopoeia), в Германии – Немецкая Фармакопея (Deutsches Arzneibuch), во Франции – Французская (Pharmacopée Française) и т.д. К началу европейской интеграции в 1950-х гг. в Европе существовало 19 различных национальных фармакопей, по большому счету с друг другом не связанных и лишенных каких-либо перекрестных ссылок.

В 1964 году Совет Европы принял Конвенцию о создании и поддержке Европейской Фармакопеи, еще известную как Европейская фармакопейная конвенция. В 1965-1966 гг. для ее воплощения была создана Комиссия Европейской Фармакопеи (Eur.Ph.).

В Совет Европы входит 47 стран-участниц, включая Армению, Грузию, Молдову, Россию, Украину и др. Еще есть пара десятков стран, которые в том или ином виде частично присоединились к отдельным его соглашениям. Например, Казахстан и Беларусь присоединились к конвенции Совета Европы о создании и поддержке Европейской Фармакопеи.

В настоящее время, администрирование и координацию всех работ, связанных с Eur.Ph., обеспечивает действующая при Совете Европы Европейская дирекция по качеству лекарственных средств и вопросам здравоохранения (EDQM, сокр. от The European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare).

Первое издание Европейской Фармакопеи было опубликовано в 1967 году, второе – в 1980, третье – в 1997, последующие издания вступали в действие в 2002, 2005, 2008, 2011, 2014, 2017 соответственно. Текущее, десятое издание действует с 1 января 2020 г.

EDQM поддерживает работу Комиссии Eur.Ph., которая формирует планы работ, распределяет их между рабочими и экспертными группами, обеспечивает вычитку и согласование подготовленных текстов официальных статей и монографий, готовит окончательные редакции для публикации в новых изданиях Eur.Ph.

Официально Комиссия Eur.Ph. собирается три раза в год (обычно в марте, июне и ноябре). Встречи проходят в штаб-квартире EDQM в г. Страсбурге. Участие в работе Комиссии Eur.Ph. принимают 38 официальных делегаций – от 37 государств-членов Eur.Ph. и отдельно от Европейского Союза. Каждая делегация может включить в свою контактную группу до 3-х экспертов, имеющих знания и опыт по вопросам, заявленным в повестке заседаний.

Государства-члены Eur.Ph.

Австрия, Бельгия, Болгария, Босния и Герцеговина, Великобритания, Венгрия, Германия, Греция, Дания, Ирландия, Исландия, Испания, Италия, Кипр, Латвия, Литва, Люксембург, Македония, Мальта, Нидерланды, Норвегия, Польша, Португалия, Румыния, Сербия, Словакия, Словения, Турция, Украина, Финляндия, Франция, Хорватия, Черногория, Чехия, Швейцария, Швеция, Эстония, и Европейский Союз.

Наблюдатели Eur.Ph.

Австралия, Азербайджан, Албания, Алжир, Аргентина, Армения, Беларусь, Бразилия, Грузия, Гвинея, Индия, Израиль, Казахстан, Канада, Китай, Мадагаскар, Малайзия, Марокко, Молдова, Российская Федерация, Сенегал, Сингапур, Сирия, США, Тунис, ЮАР, Южная Корея, Япония, а также Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам Республики Тайвань (TFDA).

Примечание: В феврале 2017 года Евразийская экономическая комиссия инициировала процесс переговоров с Комиссией Eur.Ph. о присоединении к Конвенции в качестве отдельного наблюдателя. В рамках консультаций должностные лица EDQM также сообщили о готовности участвовать в работе Фармакопейного комитета ЕАЭС в статусе наблюдателей и предоставили доступ к оригинальным текстам Eur.Ph.

Представители от стран-наблюдателей Eur.Ph. также могут участвовать в деятельности рабочих и экспертных групп, создаваемых Комиссией Eur.Ph., однако в голосованиях не участвуют.

При условии согласования всеми официальными делегациями, в обсуждениях также могут принять участие наблюдатели от:

• стран-членов Совета Европы, не подписавших Конвенцию о создании и поддержании ЕФ 1964 г.;
• стран, не входящих в Совет Европы;
• международных правительственных и (или) неправительственных организаций.

Значимость Eur.Ph. сложно переоценить. В работе по единым правилам заинтересованы все стороны сферы обращения лекарственных средств.

Во-первых, общие статьи и монографии Eur.Ph. разрабатываются с учетом разных интересов – производителей, импортеров, уполномоченных органов, организаций, ответственных за экспертизу и регистрацию лекарственных средств, и официальных лабораторий контроля качества.

Во-вторых, Eur.Ph. устанавливает минимальный, но в то же время достаточный уровень качества для сырья (ингредиентов, входящих в состав лекарственной формы), первичных упаковочных материалов, реактивов, лекарственных форм и т.п. И как следствие, ссылки на фармакопейные статьи и монографии позволяют поставщикам и покупателям субстанций, лабораторной посуды, реактивов и др. быстрее приходить к согласованной позиции в вопросах качества. Они, также, как и официальные лаборатории контроля качества, работая по Eur.Ph., используют тот же набор показателей качества, те же методики испытаний и часто – такое же оборудование, что и производители лекарственных средств. А это позволяет обеспечить воспроизводимость и сходимость результатов испытаний.

В-третьих, при работе по единым стандартам, в ходе регистрации лекарственных препаратов, можно заменять часть документов, подтверждающих качество исходного сырья и (или) первичных упаковочных материалов, простыми ссылками на соответствующие пункты Eur.Ph.. Это уменьшает объем регистрационного досье, время на подготовку материалов, и соответственно, длительность их последующей экспертизы.

Еще есть четвертое. Использование ссылок на статьи (монографии) Eur.Ph. не только уменьшает объем подаваемых материалов регистрационного досье, но и снижает количество изменений, требующих предварительного одобрения со стороны уполномоченных органов и (или) экспертных организаций.

Сертификация субстанций на соответствие монографии Eur.Ph.

В 1994 году Секретариат Комитета Eur.Ph. инициировал процедуру добровольного подтверждения соответствия веществ требованиям фармакопейных статей (монографий). Основная идея заключалась в уменьшении объема экспертизы качества и безопасности сырья и (или) материалов, описанных в Eur.Ph. и используемых для производства лекарственных препаратов, на этапах государственной регистрации, перерегистрации и (или) внесения изменений.

По правилам, заявитель должен предоставить уполномоченному органу доказательства, подтверждающие соответствие используемых им АФС и вспомогательных веществ. Удовлетворить это требование можно разными способами. Однако самым простым является подтверждение соответствия конкретного вещества требованиям конкретной фармакопейной статьи (монографии).

Любой производитель и (или) поставщик субстанции может обратиться в EDQM для прохождения процедуры сертификации, которая помимо прочего включает: (1) подтверждение применимости монографии для контроля вещества; (2) оценку схемы производства и связанного с ней профиля примесей; (3) инспекцию на соответствие условий производства текущим правилам GMP для АФС (ICH Q7, Часть 2 GMP). Если заявитель выполняет все условия, и когда подтверждено, что качество субстанции может контролироваться по монографии Eur.Ph., EDQM выдает сертификат соответствия (англ. Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia), сокращенно СЕР. Первый СЕР действителен в течение пяти лет с момента его выдачи, затем продлевается еще на пять лет, после чего действует бессрочно.

Наличие СЕР для субстанции конкретного производителя, его текущий статус, в том числе наличие/отсутствие каких-либо ограничений (условий) можно проверять по ссылке на сайте EDQM.

Порядок сертификации установлен в Резолюции AP-CSP (07) 1 Европейского Комитета по вопросам здравоохранения Совета Европы. Первоначально сертификация проводилась только в отношении химической чистоты активных и (или) вспомогательных веществ, описанных в Eur.Ph. Однако с 1999 г. EDQM расширила область сертификации на оценку риска переноса трансмиссивной губчатой энцефалопатии (TSE) для веществ биологического происхождения, а в 2002 г. в модель сертификации были включены растительные лекарственные препараты.

Хотя процедура сертификации не является обязательной, многие производители и (или) поставщики фармакопейного сырья стремятся ее пройти. Это помогает им в повышении конкурентоспособности продукции. С одной стороны, наличие СЕР дает покупателям субстанций гарантии их надлежащего качества, с другой – позволяет уполномоченным органам получить доступ к информации о веществе, которая четко структурирована и в последующем своевременно обновляется. И, так как СЕР признается уполномоченными органами не только государств-членов Eur.Ph., но и государств, выступающих в роли наблюдателей Eur.Ph., а еще и стран, подписавших соответствующие соглашения (например, Канада), во многих странах наличие СЕР может упростить экспертизу материалов регистрационного досье.

Есть и еще одно преимущество – сертификация включает обязательную инспекцию производственной площадки, на которой производится АФС, с целью подтверждения ее соответствия правилам GMP (часть 2, ICH Q7). Соответственно, наличие СЕР косвенно можно считать признанием работы производителя АФС по правилам GMP (однако не заменяет обязанность производителя лекарственных препаратов проводить аудит производителя АФС). К проведению инспекций привлекаются не только штатные инспекторы EDQM, но и инспекторы от государств-членов ЕС/ЕЭЗ, а также стран, с которыми у Европейского Союза подписаны Соглашения о взаимном признании результатов инспекций.

Применение Eur.Ph. в Европейском Союзе

Применение Eur.Ph. на территории государств-членов Европейского Союза было задекларировано в базовых Директивах Совета (ЕС) 65/65/ЕЕС и 75/318/ЕЕС. Последней была введена норма, что при осуществлении процедур государственной регистрации лекарственных средств на территории государств-членов Европейского Союза заявители должны подтвердить соответствие материалов регистрационного досье требованиям Eur.Ph. для лекарственных препаратов для медицинского применения, используемого сырья, методик контроля и т.п. Для ветеринарных препаратов аналогичная норма была введена в 1981 г. Директивой Совета (ЕС) 81/852/ЕЕС.

Действующая Директива 2001/83/ЕС, содержит норму, что «...Европейская фармакопея имеет приоритет над национальными фармакопеями государств-членов ЕС и фармакопеями третьих стран (USP, JP, BP и др.)". Аналогичная статья включена в Директиву 2001/82/ЕС, регулирующую обращение ветеринарных препаратов.

В какой-то мере это был легкий путь – государства-члены ЕС не стали создавать отдельную Фармакопею, а воспользовались возможностями и опытом Совета Европы.

Европейский Союз и Совет Европы – это абсолютно разные, самостоятельные и независимые друг от друга интеграционные международные образования. У них разный состав участников, разный юридический статус и разный набор компетенций. Все 27 государств-членов Европейского Союза одновременно являются членами Совета Европы. Обратное не верно.

Применение Eur.Ph. в Евразийском экономическом Союзе

В соответствии с Руководством по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата, утв. Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 07 сентября 2018 года № 151, при составлении спецификации на лекарственный препарат, показатели качества устанавливаются в сответствии с требованиями общих фармакопейных статей (монографий) Фармакопеи ЕАЭС, а при отсутствии в ней – в соответствии с фармакопеями государств-членов ЕАЭС.

При этом, упоминаемая выше Концепция гармонизации фармакопей государств-членов Евразийского экономического союза, утв. Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 года № 119, устанавливает уровни приоритетности основных фармакопей в процессе гармонизации фармакопей государств-членов ЕАЭС. Первый уровень приоритетности предусматривает выбор базовой фармакопеи, второй уровень предполагает применение иной фармакопеи в случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи (монографии) в базовой фармакопее. При этом, в качестве базовой фармакопеи (основной фармакопеи первого уровня) признана Европейская Фармакопея (Eur.Ph.). Статус фармакопей второго уровня имеют Британская фармакопея и Фармакопея США. При этом в части ветеринарных лекарственных препаратов Британская фармакопея имеет приоритет при гармонизации текстов.

Это позволяет предположить, следующие правила выбора приоритетов при составлении разделов Модуля 3 ОТД:

1. используются требования Фармакопеи ЕАЭС;
2. если нет в (1), тогда используется соответствующая статья (монография) фармакопеи референтного государства;
3. если нет в (2), тогда используется статья (монография) Eur.Ph. (а для ветеринарных препаратов – Британская Фармакопея);
4. если нет в (3), тогда допускается использовать требования Фармакопеи США или Британской Фармакопеи.

Допускается применение как полного, так и селективного механизма. Селективный механизм предусматривает частичное заимствование отдельных фармакопейных положений, либо методов (методик) испытаний, либо допустимых норм (критериев приемлемости) и т.д. В случае модификации фармакопейных методов (методик) испытаний необходимо проведение их верификации, валидации в соответствии с требованиями Фармакопеи Союза.

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА

Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству