Ревалидация аналитических методик

При оценке предполагаемых изменений всегда возникает как минимум два вопроса «Что затронет такое изменение?» и «Какой объем работ необходимо выполнить для подтверждения его эффективного внедрения?». В данной заметке будет рассмотрено влияние изменений на аналитические методики, а именно: в каких случаях влияние настолько высоко, что потребуется проведение ревалидации методик.

Автор: Юлия Спирина, руководитель группы трансфера
ЗАО "ФармФирма "Сотекс"

Ревалидация – это повторная проверка утвержденного процесса (или его части) для обеспечения постоянного соответствия установленным требованиям[1]. Это документируемое подтверждение того, что изменение не оказывает значимого влияния на надежность и достоверность результатов испытаний.

Проведение ревалидации (или, повторной валидации) необходимо каждый раз при внесении значительных изменений, чтобы подтвердить неизменность характеристик аналитической методики (например, специфичности), а также эффективности методики при обеспечении надлежащей идентификации, содержания, качества, активности и степени чистоты активного вещества либо доступности лекарственного препарата [2].

Обзор нормативных требований

В этом вопросе наиболее широко известны руководящие указания Международного совета по гармонизации требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH) [3]. На базе ICH Q2(R1), собственно, составлено руководство по валидации аналитических методик в ЕАЭС [4]. Так как требования ЕАЭС не идентичны исходным руководствам, то стоит отдельно рассматривать требования ЕАЭС, не приравнивая их к первоисточникам. В руководстве ЕАЭС [4] есть два важных уточнения:

1. Необходимость повторной валидации не ограничивается только приведенными случаями (аналогичная фраза указана и в руководстве ICH [3]). Поэтому следует учитывать, что представленные в руководствах примеры не единственные, требующие ревалидации.
2. Повторная валидация не проводится, если производитель может представить соответствующее обоснование. Это важное уточнение, которое позволяет подходить к оценке необходимости проведения ревалидации исходя из реальной целесообразности.

В приложении № 19 к правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения в ЕАЭС [5] приведена классификация изменений и перечислены документы, которые необходимо предоставить для одобрения различных изменений. Данное приложение создано на базе соответствующего европейского руководства [13].

ГФ РФ XIV изд. [6] содержит общую фармакопейную статью (ОФС) по валидации аналитических методик, в которой, в отличие от руководства ЕАЭС [4], нет оговорок о возможном отказе от выполнения представленных указаний, в том числе по ревалидации. И если другие руководства [3,4] отмечают, что ревалидация МОЖЕТ БЫТЬ необходима в перечисленных случаях, то ГФ РФ [6] излагает указания более безапелляционно: «ревалидацию ПРОВОДЯТ при изменении ...»

В качестве методических указаний дополнительно могут использоваться руководства FDA [7] и ВОЗ [1]: они более детально раскрывают многие вопросы первичной и повторной валидации методик и рекомендуют принимать решения, ориентируясь на результат анализа рисков для качества.

В таблице 1 представлено сравнение требований различных руководящих указаний в отношении необходимости ревалидации методик при внесении разных изменений.

Рассмотрим необходимость ревалидации аналитических методик отдельно для каждой группы изменений, заявленных в таблице.

(1) Изменения схемы синтеза и (или) процесса производства активной субстанции

Для изменений, вносимых в материалы регистрационного досье [5, 13] предлагается следующая КЛАССИФИКАЦИЯ процесса производства активной фармацевтической субстанции (пункт Б.I.а.2).

1) Изменение будет отнесено к категории НЕЗНАЧИТЕЛЬНЫХ, если:

• Отсутствует изменение качественного или количественного профиля примесей или физико-химических свойств субстанции.
• Способ синтеза остается тем же, т.е. промежуточные продукты не изменяются и в процесс не вводятся новые реактивы, катализаторы или растворители,
• Спецификации активной субстанции и промежуточных продуктов не изменяются.

Для этой категории изменений в перечне документов, необходимых для одобрения изменения, не упоминается отчет по ревалидации методик.

2) ЗНАЧИТЕЛЬНЫЕ в процессе производства:

• Изменения способа синтеза или условий производства, которые способны изменить важные показатели качества активной субстанции, такие как качественный и (или) количественный профиль примесей, требующий квалификации, или физико-химические свойства, влияющие на биодоступность.

В этом случае изменение относится к типу II (существенное), и соответственно, в руководстве [5,13] отсутствует информация о комплекте документации, которую необходимо предоставить экспертам уполномоченного органа для одобрения изменения. В таких случаях ответ необходимо искать в других руководящих указаниях, в данном случае в руководстве по валидации [4], в котором заявлена необходимость ревалидации при таком изменении.

Данный пример демонстрирует то, что не следует буквально воспринимать указания по ревалидации методик, не каждое изменение процесса производства субстанции повлечет за собой необходимость ревалидации методик, а только значительные, при которых возможно возникновение новых примесей.

(2) Изменение технологии производства лекарственного препарата

Наиболее неоднозначным является требование некоторых руководств [6,7] проводить повторную валидации при изменениях в процессе производства готового продукта. Например, ГФ РФ XIV изд. [6] в отличие от руководства FDA [7] не указывает на возможность применения анализа рисков для обоснования отказа от ревалидации при изменениях, в том числе и при изменении технологии готового продукта.

В литературе [8] также указывают на возможную необходимость ревалидации методик, например, при замене технологии прямого прессования на влажную грануляцию.

Маловероятно, что большая часть технологических изменений окажет влияние на работоспособность аналитических методик. Возможно, некоторые изменения технологии (например, переход на технологию компактирования или усиление силы прессования) могут повлечь необходимость более интенсивного воздействия при пробоподготовке (увеличение времени перемешивания).

В данном случае важно не то, является ли изменение технологии значительным, а как оно может повлиять на воспроизведение методик. То есть принцип оценки значительное/ незначительное изменение в отличие от предыдущего пункта здесь не подходит для определения необходимости ревалидации методик. Например, изменение способа стерилизации весьма значительное изменение с точки зрения технологии, но в отношении методик оно не будет значительным: для количественного определения вещества в растворе не важно была ли применена финишная стерилизация или мембранная фильтрация раствора аналита.

(3) Изменение состава готового препарата

Возможны следующие изменения, при которых следует оценить необходимость повторной валидации:

• добавление новой дозировки препарата;
• добавление нового вспомогательного вещества;
• изменение количества уже имеющегося в составе вспомогательного вещества [8].

(4) Изменение аналитической методики

В качестве примера изменений методик, требующих ревалидации можно привести изменения:

• соотношения компонентов подвижной фазы, которые нельзя отнести к позволенной корректировке (изменения, превышающие рамки разрешенных отклонений);
• концентраций испытуемого и стандартного растворов [1],
• изменение пробоподготовки [6].

(5) Изменение оборудования

К изменениям оборудования можно привести пример перехода с УВЭЖХ на ВЭЖХ и наоборот, изменение типа детектора (например, вместо УФ-детектора – флуориметрический). Считается, что нет необходимости в ревалидации методики при замене производителя оборудования при условии аналогичных характеристик оборудования [10].

(6) Ревалидация при трансфере

Данный вариант проведения работ возможен, если необходима передача методики из одной лаборатории в другую, но трансфер методик невозможен [1]. По требованиям, заявленным в руководстве ВОЗ [11], обычно трансфер проводится с участием передающей и принимающей сторон путем сравнительных испытаний: параллельного анализа в обеих лабораториях с последующим сравнением результатов. При отсутствии возможности организации классического сравнительного варианта трансфера с участием передающей стороны следует подтвердить возможность применения методик в лаборатории принимающей стороны путем ревалидации методик. Также согласно монографии USP ревалидация или частичная ревалидация является альтернативным приемлемым подходом для трансфера валидированной методики (9).

Преимущество данного подхода в том, принимающая сторона не зависит от возможности участия передающей лаборатории в экспериментальной части работ и самостоятельно проводит заново часть валидационных испытаний.

Еще может потребоваться ревалидация методик перед трансфером (или в процессе трансфера) если ранее проведенная валидация не соответствует современным (действующим) нормативным требованиям и (или) рекомендациям [12].

(7) Ревалидация фармакопейных методик

Фармакопейные методики уже валидированы, следовательно, не требуется их повторная валидация. Для фармакопейных методик необходима верификация для подтверждения возможности применения их в определенной лаборатории для конкретной субстанции или готового препарата.

Если в методику вносятся изменения, то может потребоваться полная или частичная ревалидация (необходимость и объем работ зависит от того какие изменения внесены), этот вариант относится к пункту 4.

Отдельно стоит обратить внимание на возможные требования к предоставлению отчетов по валидации фармакопейных методик в регистрационном досье. Например, в ЕАЭС [4]: если исходные материалы и сырье, активные фармацевтические субстанции или вспомогательные вещества не описаны в Фармакопее ЕАЭС, фармакопеях государств-членов или базовых фармакопеях в соответствии с утвержденной концепцией по гармонизации (Eur.Ph., USP, BP), то может быть применима ссылка на монографию фармакопеи другого государства. В таких случаях заявитель должен представить копию монографии ВМЕСТЕ С ВАЛИДАЦИЕЙ аналитических методик, описанных в монографии, а также перевод (при необходимости). Вероятнее всего заявителю придется проводить самостоятельную ревалидацию методики.

Заключение

Перечень изменений, которые требуют ревалидацию методик, отличаются в различных руководящих указаниях. Наиболее подробная информация приведена в методических указаниях ВОЗ [1] и FDA [6]. В каждой ситуации решение о необходимости ревалидации и определение объема работ должно быть основано на анализе рисков, который проводится в рамках контроля изменений.

Литература

1. WHO: Guidelines on validation (May 2016), draft.
2. Йоахим Эрмер, Джон Х. МакБ. Миллер. Валидация методик в фармацевтическом анализе. Примеры наилучших практик, 1-е изд.: перевод с англ. – М.: ВИАЛЕК, 2013 – 512 с.
3. ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology
4. ЕАЭС: Руководство по валидации аналитических методик
5. Приложение № 19 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения в ЕАЭС.
6. ГФ 14. ОФС.1.1.001215. Валидация аналитических методик.
7. FDA: Guidance for Industry. Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologic, 2015.
8. Chung Chow Chan, Herman Lam, Xue Ming Zhang. Practical Approaches to Method Validation and Essential Instrument Qualification, 2010 – 399 c.
9. USP: Monograph 1224. Transfer of analytical procedures.
10. Кейтлин И.М. Проблемы высокоэффективной жидкостной хроматографии, валидации и трансфера аналитических методик в вопросах и ответах. 1-е изд. – М. : Виалек, 2019 –224 с
11. WHO Technical Report Series, 2011, No 961. Annex 7, pp. 286-309: WHO Guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing.
12. EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines.
13. Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures".

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА
Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству