Валидация очистки лабораторной посуды

Методы очистки для фармацевтической промышленности разрабатываются и валидируются преимущественно для производственного оборудования. Соответственно, у специалистов часто возникают вопросы:

Могут ли эти же методы использоваться в аналитической лаборатории для очистки стеклянной посуды, шлангов и другого используемого инвентаря?
Нужно ли валидировать методы очистки лабораторного оборудования и (или) посуды?

Автор(ы): Джерри Ланезе, Ричард Поска
(по материалам статьи, опубликованной в научно-практическом журнале "Чистые помещения и технологические среды" № 72 за июль-август 2019 г.)

ЧПТС, № 72 за июль-август 2019 г.

Ожидания уполномоченных органов

Действующие правила GMP напрямую не упоминают необходимость очистки и соответственно валидацию очистки для лабораторной посуды. Такие требования установлены только в отношении производственных помещений и оборудования. На вопрос о необходимости валидации очистки лабораторной посуды, Федеральное управление США по надзору в сфере обращения лекарственных средств и пищевой продукции (FDA), например, отвечает следующее:

«FDA не требует включения лабораторной стеклянной посуды в программу валидации очистки оборудования. В то же время, используемая стеклянная посуда должна быть чистой, а нормы сGMP относят лабораторное оборудование к области действия 21 CFR 211.67 «Очистка и обслуживание оборудования»».

Из комментария FDA следует, что стеклянная лабораторная посуда должна быть чистой, но для нее НЕ ТРЕБУЕТСЯ отбор образцов, количественный анализ на остаточное загрязнение и валидация, которые являются обязательными для производственного оборудования. В то же время, при использовании чувствительных методов анализа лаборатория может проверять посуду на наличие остаточного загрязнения на стекле, т.к. оно может влиять на правильность последующего определения сильнодействующих лекарственных веществ.

FDA также комментирует важность очистки лабораторной стеклянной посуды:

«Не очищенная надлежащим образом лабораторная посуда может затруднять установление того, вызваны ли аномальные результаты аналитического контроля остаточным загрязнением производственного оборудования или же использованием загрязненной стеклянной посуды. Мы ожидаем, что предприятия обеспечат содержание используемого лабораторного оборудования, посуды и инструментария в чистоте и надлежащем санитарном состоянии для обеспечения уверенности в правильности результатов испытаний. Не следует часто ссылаться на загрязненное лабораторное оборудование или посуду как на причину несоответствующих и (или) аномальных результатов испытаний».

Примеры из практики

Следующие примеры, соотносящие очистку на производстве и в лаборатории, описаны менеджерами различных компаний.

Способы очистки лабораторной посуды должны обсуждаться в лаборатории на этапе трансфера аналитических методик

Пример № 1. Неизвестные пики на хроматограммах в ходе валидации очистки – применение к очистке в лаборатории

Аналитик сообщил о неизвестных пиках на хроматограмме при анализе проб, исследуемых в ходе валидации очистки производственного оборудования. Активное вещество было удалено с поверхности, но на хроматограмме (ВЭЖХ) наблюдались неизвестные соединения. Это было отмечено несколько раз при повторных очистках и анализах. Результат лабораторного расследования показал, что неизвестные пики связаны с гидрофобными масляными отдушками в составе препарата. Процедуру очистки на производстве изменили, включив обработку сперва кислым, а затем щелочным поверхностно-активным моющим средством. Лаборатория также изменила свою стандартную процедуру очистки лабораторной посуды и используемого инструментария, учитывая изменения, внесенные в процедуру очистки на производстве, после чего валидация очистки была успешно завершена.

Пример № 2. Очистка от спирторастворимого остаточного загрязнения – применение к очистке в лаборатории

Контролер ОКК проводил аудит операторов производства, осуществляющих очистку мелких деталей, используемых на линии розлива растворов. Валидированный способ очистки предусматривал использование щелочного поверхностно-активного средства. Детали оборудования, такие как иглы наполнения и полимерные шланги, помещали в пластиковый таз, который наполняли моющим раствором, а затем вручную перемешивали погруженные в раствор детали и несколько раз ополаскивали. Контролер заметил, что вместо щелочного моющего средства используется кислотный детергент, причем в исходной концентрации (85% фосфорная кислота), не разбавляя, как предусмотрено инструкцией по его использованию. В ответ на замечание о несоблюдении валидированной процедуры очистки мастер производственного участка сказал, что щелочным детергентом никогда не удается успешно отмыть мелкие детали и операторы используют альтернативный метод, в котором они уверены (налицо проблема с соблюдением правил GMP (!)). При этом мастер и операторы гордились тем, что «делают все возможное», беря на себя спасение производства – остальное не имеет значения, «никто не умер» и «просто нет времени исправить процедуру и провести валидацию очистки», а «в процедурах знаете же как бывает написано».

Ответственным за расследование был назначен специалист по процедурам очистки Отдела обеспечения качества. Информация о растворимости препарата показала, что действующее вещество очень плохо растворимо в воде и очень легко – в этиловом спирте. В ходе расследования также выяснилось, что и в лаборатории несколько раз лаборанты обращали внимание на трудности с очисткой пипеток по стандартной процедуре, утвержденной в лаборатории. Все пипетки в лаборатории очищались при помощи автоматического аппарата для ополаскивания пипеток. При их осмотре после очистки в них всегда обнаруживался нерастворимый материал.

В результате, очистку деталей производственного оборудования перевели во взрывозащищенное помещение и отвалидировали новую процедуру очистки с использованием этилового спирта. В лаборатории ввели в действие новую СОП, которая предусматривала предварительное ручное ополаскивание пипеток и другого используемого оборудования этиловым спиртом перед стандартной процедурой очистки. Опять же, техническую информацию, использовавшуюся при разработке процедуры очистки на производстве, применили для совершенствования методов очистки в лаборатории.

Задачи валидации очистки

Основной приоритет очистки и валидации очистки поверхностей ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ОБОРУДОВАНИЯ – это здоровье пациента. Задача валидации очистки в производственной зоне –подтвердить эффективность процедуры очистки конкретного оборудования до приемлемого уровня остаточного загрязнения лекарственными средствами и иными биологически активными веществами. Это важная мера для минимизации риска переноса остаточного загрязнения в последующую производимую серию какого-либо препарата в результате контакта с поверхностями оборудования. Очистка и валидация очистки – достаточно сложные процессы, ведь речь идет о гидрофильных, гидрофобных, высокоактивных, высокотоксичных, биологических соединениях, твердых, жидких и мягких лекарственных формах и т.п. Эти и многие другие факторы необходимо принимать во внимание при разработке процедур очистки и последующих валидационных испытаниях.

Приоритет очистки ЛАБОРАТОРНОГО ОБОРУДОВАНИЯ и ПОСУДЫ – это правильность результатов испытаний. Задачи очистки лабораторного оборудования сильно отличаются от задач очистки производственного оборудования тем, что загрязнение лабораторного оборудования и (или) лабораторной посуды не может повлиять на здоровье пациента. Рассмотрим пример: стеклянная посуда и другое лабораторное оборудование очищается после завершения испытаний от предыдущего препарата (Продукт А). Если остатки продукта А не удалены должным образом, возможно отрицательное влияние на результат последующих испытаний продукта Б из-за присутствия загрязнения. Перенос происходит, потому что поверхности, загрязненные продуктом А, контактируют с испытуемыми растворами продукта Б на этапе пробоподготовки и (или) непосредственно в ходе испытаний.

Чистота лабораторного оборудования и посуды должна обеспечивать правильные, объективные и воспроизводимые результаты испытаний. Это важно, т.к. остаточное загрязнение может сильно влиять на результат последующих испытаний, например, отражаться на хроматограммах, становиться причиной химических взаимодействий, возникновения OOS, OOT или OOE и т.п. Это означает, что требования к чистоте стеклянной лабораторной посуды и другого лабораторного оборудования могут быть выше, чем требования к чистоте производственного оборудования. Производственное оборудование требует очистки до уровня, исключающего фармакологическое действие; уровень чистоты лабораторного оборудования и посуды определяется потенциальным влиянием на аналитические результаты. Даже следовое загрязнение может стать причиной недостоверного (ошибочного) результата.

Технические аспекты очистки

Для обеспечения правильности результатов испытаний и исключения возможности их влияния друг на друга лабораторное оборудование и посуда должны быть безупречно чистыми. В данном вопросе ВСЕ СРЕДСТВА ХОРОШИ, например, использование

специфических растворителей для удаления остаточного загрязнения с поверхности лабораторного оборудования и (или) посуды,
выделенного оборудования и (или) посуды,
специальных шлангов, не взаимодействующих с определяемым лекарственным веществом, и даже
одноразового инструментария (например, для анализа растворов с низкой концентрацией).

Дополнительно, может потребоваться полностью исключить из пользования некоторые материалы, например, силиконовые шланги, которые могут абсорбировать или адсорбировать гидрофобное активное вещество, приводя к ошибочно низким результатам аналитических определений.

Для очистки лабораторного оборудования и (или) посуды нет необходимости использовать тот же валидированный способ, что и для производственного оборудования. Однако персонал лаборатории должен учитывать информацию, полученную в ходе разработки процедуры очистки производственного оборудования, для оценки его возможного использования в лаборатории. Например, при очистке производственного оборудования используются данные о растворимости остатков продукта для оптимального удаления остаточного загрязнения с поверхностей оборудования; стандартная процедура очистки на производстве может требовать использования водного раствора гидроксида натрия для удаления большей части остаточного загрязнения, а затем поверхностно-активного моющего средства для удаления жирорастворимых ингредиентов состава продукта. В свою очередь, в лаборатории для очистки лабораторного оборудования и (или) стеклянной посуды можно использовать спирт, органические растворители или другие нетипичные реагенты, которые обычно не используются для очистки габаритного производственного оборудования из-за высокой стоимости, токсичности, пожаро- и (или) взрывоопасности. Исследования извлечения остатков (recovery) с поверхностей также могут дать применимую к очистке лабораторной посуды полезную информацию относительно различной степени и вариации извлечения.

Все вышеупомянутые моменты обычно устанавливаются и изучаются в ходе фармацевтической разработки и должны оцениваться при трансфере аналитических методик в лаборатории. Требуется ли валидация очистки для лабораторной посуды? Однозначного ответа нет, все традиционно – УПРАВЛЕНИЕ ЗНАНИЯМИ, АНАЛИЗ РИСКОВ и принятие решения на уровне конкретной лаборатории.

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА

Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству