Возможность использования просроченных серий для трансфера аналитических методик

Бывает, что к моменту начала трансфера методик в лаборатории контроля качества есть только образцы лекарственного препарата с истекшим сроком годности. Это может быть связано с разными причинами: могла затянуться передача со стадии разработки, или планируется трансфер методик для препарата, который давно не выпускался и др. В таких ситуациях всегда возникает вопрос, можно ли провести трансфер на просроченных сериях препарата. У многих такая мысль сразу же вызывает отторжение. Просроченный препарат интуитивно расценивается как недоброкачественный, негодный ни для каких целей и подсознательно приравнивается к просроченным химическим реактивам и стандартным образцам. 

Автор: Юлия Спирина, руководитель группы трансфера ЗАО "ФармФирма "Сотекс"

Прежде чем отвергнуть возможность использования просроченного препарата, стоит разобраться действительно ли есть какие-либо значимые риски, и какие требования предъявляют официальные руководства к качеству образцов, используемых для трансфера методик.

При использовании просроченных серий препарата для трансфера методик можно предположить два потенциальных риска 

• (1) Риск неуспешного трансфера методик,
• (2) Риск фиксации несоответствия от инспектора при проверке протоколов и (или) отчетов по трансферу методик.

Рассмотрим их более детально.

Риск № 1: просроченные образцы могут стать причиной неуспешного трансфера 

Трансфер признается неуспешным, если:

• принимающая сторона не смогла воспроизвести передаваемые методики;
• результаты испытаний не соответствуют заданным критериям приемлемости.

При выполнении анализа с просроченными реактивами есть вероятность того, что методики не воспроизведутся или полученный результат будет искажен (особенно это актуально для критических реактивов, например, предназначенных для дериватизации пробы). Однако при анализе образцов препарата с истекшим сроком годности существует только риск получить несоответствующий результат (OOS), но даже он не обязательно будет реализован.

Срок хранения, срок годности (shelflife, expiration dating period) – период времени, в течение которого лекарственный препарат должен соответствовать спецификации на срок годности (на срок хранения) при надлежащем хранении в условиях, указанных на упаковке [1].

Из определения [1] по умолчанию не следует обратное: лекарственный препарат в  00-01 следующего дня после истечения срока годности не превращается «в тыкву» и в преобладающем большинстве случаев его показатели качества будут продолжать соответствовать требованиям спецификации. До какого момента? Может еще  месяц, год или гораздо позже – все зависит от истинной (ни оцененной, ни заявленной, а именно истинной) стабильности конкретного лекарственного препарата.

Если экстраполяция имеющихся данных по стабильности позволяет подтвердить соответствие препарата требованиям спецификации на весь период проведения трансфера, то, безусловно, никакого риска для признания успешности трансфера использование просроченных образцов это не несет.

Если же ожидается, что на момент проведения трансфера отдельные показатели качества просроченного препарата все же могут выйти за пределы спецификации, то это также может не иметь негативных последствий для трансфера. Давайте, рассмотрим на примере.

Спецификация на срок годности (или как ее еще называют, спецификация на период обращения) устанавливает требования к содержанию примеси А не более 0,30 %. Серия препарата просрочена на 12 мес., учитывая известный тренд стабильности ожидается, что примесь А будет на уровне 0,30-0,35 %. В ходе трансфера в лаборатории передающей стороны получено значение 0,31%, в принимающей лаборатории – 0,35 %. И хотя полученные значения не соответствуют критериям приемлемости, установленным в спецификации, они находятся в рабочем диапазоне аналитической методики: верхняя граница диапазона в соответствии с руководством по валидации - 120 % от нормы (0,36 % примеси А), а может быть и шире, например, до 150 %, точную информацию следует искать в отчете по валидации.

Соответственно, если полученные результаты обеих лабораторий находятся в валидированном рабочем диапазоне, их можно использовать для оценки успешности трансфера.

Еще один важный момент. При получении несоответствующего результата испытаний принято проводить расследование. Однако, если имеющиеся данные по стабильности прогнозируют OOS (другими словами, результат, выходящий за пределы спецификации является ожидаемым), нет необходимости проводить полномасштабное расследование – результат прогнозируемый, причина известна. В данном случае в отчете по трансферу необходимо объяснить причину получения несоответствующего результата и предоставить доказательства предварительного одобрения (санкционирования) такого отклонения (использование просроченных образцов), в том числе с помощь документально оформленного анализа рисков для качества.

В результате, если просроченные серии препарата не имеют повреждений первичной упаковки, не хранились в экстремальных условиях, не изменили внешний вид и есть все основания предполагать, что показатели качества остаются в пределах валидированного рабочего диапазона аналитических методик, то возможно использование просроченных серий для трансфера методик.

Риск №2: получить замечание от инспектора при проверке протоколов и (или) отчетов по трансферу методик

Если в ходе инспекции на соответствие GxP, ISO17025 будет выявлен факт, что при трансфере одной или нескольких методик были задействованы просроченные образцы – это может вызвать вопросы и, даже негодование инспектора. Во избежание подобных ситуаций все спорные моменты необходимо сразу комментировать в документах (например, в протоколе трансфера). Допустим, это было сделано, и анализ рисков для качества проведен и приложен к протоколу. Может тогда это расцениваться как нарушение установленных нормативных требований?

Руководящие указания по трансферу ВОЗ [4] и, близкий к ним по содержанию, проект руководства по трансферу ЕАЭС [4] рекомендуют для трансфера методик определения примесей использовать образцы с одинаковым сроком годности (перевод ЕАЭС, в исходном документе ВОЗ «similar age» – сходный, близкий, аналогичный период хранения образцов на момент анализа), и условиями хранения, а также при необходимости использовать пробы с добавлением примесей.

В фармакопейной монографии USP, посвященной трансферу [6], рекомендуется использовать образцы с истекшим сроком годности, состаренные или образцы с добавленными к ним примесями.

Руководящие указания ISPE по трансферу [5] также рекомендуют использовать образцы препарата, в которых примеси находятся на пределе спецификации, и предлагают для этого использовать образцы с истекшим сроком годности.

Таким образом, получается, что авторитетные источники нормативных требований даже рекомендуют использовать при трансфере просроченные образцы для определенных целей.

Однако, рассмотрим, как не должно быть. Пример из реального отчета:

«результат передающей стороны 0 % примесей, результат принимающей – 0 % примесей. Вывод: отличий в результатах нет, трансфер успешен».

Очевидно, что для того, чтобы сравнить полученные в двух лабораториях результаты, нужно получить значения выше порога количественного определения, для чего нужно использовать серии, содержащие примеси.

В итоге получается очень неожиданная ситуация: если все же из-за опасения использовать просроченные образцы, были затрачены ресурсы и наработаны новые серии, то использование для трансфера методик контроля примесей таких недавно произведенных серий идет вразрез с требованиями руководящих указаний по трансферу.  В данном случае использование просроченных образцов — это необходимость, а не риск.

Заключение

(1) Официальные руководящие указания не содержатпрямого запрета на использование для трансфера методик просроченных серий препаратов. Более того, для трансфера отдельных методик, таких как определение примесей, предпочтительно использовать образцы именно таких серий.

(2) Если ожидается (очевидно, доказуемо), что показатели качества серии препарата с истекшим сроком годности остаются в пределах спецификации, то образцы такой серии смело можно использовать для проведения трансфера методик.

(3) Если установлено, что показатели качества препарата с истекшим сроком годности вышли за пределы спецификации, но остаются в рамках рабочего диапазона методики, то проведение трансфера с использованием таких образцов также может быть приемлемо при соответствующем обосновании.

(4) В протоколе и (или) отчете по трансферу следует аргументировать решение использовать просроченные образцы для обозначенных целей.

Литература

[1] ЕАЭС: Требования к исследованию стабильности фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.

[2] ЕАЭС: Руководство по валидации аналитических методик проведения испытаний лекарственных средств.

[3] ЕАЭС: Руководство по трансферу технологий и (или) аналитических методик при производстве лекарственных средств (проект).

[4] ВОЗ: Серия технических докладов № 961, 2011: Приложение 7, с. 286-309: ВОЗ руководящие указания по трансферу технологий для фармацевтических предприятий.

[5] ISPE: Руководство надлежащих практик: трансфер технологии, 3 издание, 2018 г.

(6) Фармакопея США (USP): монография <1224> Трансфер аналитических методик.

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА

Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству