Цена ненадлежащей целостности данных

В мировой практике к данным, которые используются для принятия решений и (или) подтверждения соответствия и качества продукции и (или) услуг, предъявляется ряд требований.

Автор: Александр Александров, Виалек

Такие данные должны сопровождаться информацией об их происхождении, легко читаться, быть точными, являться оригинальными и своевременно регистрироваться. Совокупность базовых требований сокращенно обозначается как ALCOA (attributable, legible, contemporaneous, original and accurate). В англоязычных источниках для обозначения набора требований ALCOA используется термин data integrity. В русскоязычных публикациях и нормативно-правовых документах, этот термин принято переводить как «целостность данных». Такое словосочетание близко по значению термину data integrity, однако не в полной мере отражает его содержание. Наиболее близким переводом все же представляется словосочетание «надежность данных».

По определению, приведенному в стандартах IEEE,

integrity – это The degree to which a system or component prevents unauthorized access to, or modification of, computer programs or data / «Степень, в которой система или компонент предотвращает доступ неавторизованных лиц или изменение компьютерных программ или данных».

Точно не целостность, это надежность. Но это так, для информации.

Далее будет использоваться термин «целостность данных», как устоявшийся в русскоязычной среде.

📌 Актуальность вопроса

Недостаточная целостность данных, используемых для принятия решений, связанных с безопасностью других людей – это глобальная проблема и она точно не ограничивается одним государством или континентом. В последнее десятилетие к ней привлечено внимание уполномоченных органов многих стран и международных организаций (в том числе, ВОЗ, EDQM, PIC/S). Опубликованы и продолжают публиковаться правила и (или) руководящие указания по управлению данными и (или) обеспечению целостности данных.

Инспекторы (аудиторы), прежде всего, в медицинской, фармацевтической, пищевой отраслях, все чаще и больше, выявляют случаи неполных, сомнительных и фальсифицированных данных в ходе инспектирования организаций, деятельность которых регулируется требованиями ISO 17025, ISO 13485, GLP, GCP, GMP и GDP. Заметьте, на предприятиях, довольно жестко регулируемых уже многие десятилетия.

На ближайшие годы эта тема точно останется основой формирования требований и основным «драйвером» для систем качества многих отраслей. На нашем канале мы также планируем обсуждать проблемы обеспечения целостности данных в разных гранях. На 3-4 года точно хватит

Давайте начнем с историй из фармацевтической отрасли, хорошо иллюстрирующих, что цена несоответствия всегда выше цены соответствия. Во-первых, каждая отрасль должна знать своих «героев». Во-вторых, легче сейчас шаг за шагом идти к соответствию, чем потом рыдать и раскаиваться в содеянном. (Это обращение к руководителям). А пощады здесь не будет. Инспекторы всех стран и континентов объединились в едином мнении – проблемы целостности данных относятся к критическим нарушениям (несоответствиям) и легко могут привести к жестким ограничительным мерам со стороны уполномоченных органов.

📌 История Barr Laboratories

Несмотря на то, что случаи фальсификации данных в различных организациях фиксировались 100, 50 и 40 лет назад, отсчет современной истории появления нормативных требований к целостности данных, принято начинать с судебного разбирательства между Barr Laboratories (США) и Федеральным управлением по надзору в сфере продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) в 1993 году.

В ходе инспекции производственной площадки Barr Laboratories инспекторы FDA заявили о неприемлемой практике проведения испытаний в лаборатории контроля качества, а именно: (1) проведение повторного отбора образцов и повторных испытаний до тех пор, пока не будет получено подтверждение соответствия серии требованиям утвержденной спецификации, и (2) практика проведения дополнительных двух испытаний при первоначальном получении несоответствующего результата (OOS) и использование двух лучших результатов из трех для выпуска серии. Barr Laboratories не согласилась с тем, что это является нарушением установленных правил и обратилась в суд. FDA ответило взаимностью и подало встречный иск на Barr Laboratories. Судебное разбирательство было сложным, но в результате судья с одной стороны признал подход Barr Laboratories не научным и, с другой, отклонил необоснованное требование FDA о необходимости признания серии недоброкачественной только из-за одного результата OOS.

Своеобразная ничья, но в результате разбирательства, реакцией FDA стала подготовка и издание (1) руководящих указаний по инспектированию фармацевтических лабораторий контроля качества и (2) отраслевых руководящих указаний по оценке несоответствующих результатов испытаний (OOS).

📌 История Аble Laboratories (США)

Следующая «волна внимания» инспекторов к проблеме обеспечения целостности данных была связана с установленным в 2005 году случаем мошенничества в лаборатории контроля качества компании Аble Laboratories. В один из солнечных дней, когда ничего не предвещало бури, в территориальное отделение FDА позвонил анонимный осведомитель и выразил свою озабоченность о практике работы лаборатории, которая, по его мнению, не в полной мере соответствует общепринятым правилам. По его рассказу, некоторые используемые техники представляли собой комбинацию следующих действий:

• Копирование и подстановка хроматограмм, соответствующих сериям, прошедшим испытания, к сериям, с несоответствующими результатами испытаний.
• Обширное переинтегрирование хроматограмм для обеспечения соответствия результатов установленным требованиям.
• Корректировка массы, коэффициентов чистоты хроматографического пика, расчетов для получения приемлемых результатов.

Например, первоначальный результат 29 %, не соответствующий критерию приемлемости, установленному в спецификации, на уровне «не менее 85 %», был фальсифицирован для получения соответствующего результата, равного 91 %.

На этот раз для предприятия история закончилась печально. Если в мае 2005 года стоимость акций Аble Laboratories на фондовой бирже составляла около 100 млн. долларов США, то уже в июле последовала приостановка действия 7 производственных лицензий, отзыв 3184 серий продукции, быстрое банкротство компании и уголовные сроки для четырех руководителей организации.

Дополнительно, FDA инициировало очередной пересмотр подходов к проведению инспекций, результатом которого стала переориентация внимания инспекторов с бумажных записей на компьютерные системы, обеспечивающие проведение испытаний и (или) ведение процесса, и содержащиеся в них записи. Т.к. до этого момента Аble Laboratories, без нареканий проходила многократные инспекции FDА, основанные преимущественно на оценке бумажных записей.

📌 История Ranbaxy

Отдельного внимания заслуживает упоминание Ranbaxy (Индия), на производственных площадках которой также были выявлены серьезные проблемы с фальсификацией и мошенничеством.

Для Ranbaxy выявленные проблемы целостности данных обернулись в 500 млн. долларов США штрафа и подписание мирового соглашения, предполагающего бессрочный судебный запрет на поставку пищевой продукции и лекарственных средств на рынок США. Ключевое слово – бессрочный, т.е. постоянный, бесконечный, непрекращающийся, нескончаемый и вечный. Один раз поймали, и обратного пути нет. А тут еще и не один раз: в 2006 – Paonta Sahib, в 2008 – Dewas и Batamandi, в 2009 Om Laboratories, 2013 – Mohali, 2014 – Toansa.

Только вчитайтесь в требования, заявленные в мировом соглашении для всех производственных площадок Ranbaxy:

• (1) На уровне высшего руководства организации назначить лицо, ответственное за установление, реализацию и поддержание всеобъемлющей письменной программы обеспечения целостности данных.
• (2) Сформировать Отдел обеспечения целостности данных, ответственный за проведение аудита материалов всех регистрационных досье на лекарственные препараты для всех производственных площадок. Аудиторы Отдела должны визировать все заявления, подаваемые на государственную регистрацию, перерегистрацию и (или) внесение изменений и подписывать декларацию об отсутствии недостоверных данных.
• (3) Руководителем Отдела обеспечения достоверности назначать можно только специалиста, имеющего глубокие знания в управлении данными, и подотчетного исключительно руководителю организации. Предоставить ему полномочия дисциплинарного взыскания в отношении любого работника, вплоть до увольнения, а также право беспрепятственного отзыва любого заявления на регистрацию, перерегистрацию и (или) внесение изменений.
• (4) Обеспечить наличие эффективной системы информирования, включая: международную бесплатную телефонную линию соответствия; прием, обработка и хранения письменных анонимных (конфиденциальных) уведомлений от лиц, желающих довести до сведения Отдела любые проблемы или нарушения, связанные с целостностью данных в структурных подразделениях организации; обеспечение конфиденциальности и гарантии отсутствия наказаний и репрессий; регистрация всех выявленных проблем и связанных с ними планов САРА.

Со своей стороны, FDA США ввела дополнительные «защитные» меры для всех производственных площадок Ranbaxy:

• (5) Автоматическая приостановка рассмотрения всех подаваемых заявлений до момента получения отчета о предрегистрационной инспекции производственных площадок.
• (6) Назначение независимого эксперта для проверки всех данных, содержащихся в подаваемых материалах для каждого регистрационного досье (выявление любого факта фальсификации данных влечет за собой автоматическое отклонение заявления без возможности повторной подачи).
• (7) Установление «цены обмана» от 3 до 30 млн. долларов США за каждое заявление на регистрацию, перерегистрацию или внесение изменений.

📌 История с ученым Стивеном Итоном

Фальсификация данных не ограничивается организациями, деятельность которых регулируется GMP. Например, в 2013 году британский ученый Steven Eaton был признан виновным в фальсификации данных биоаналитических исследований, проводимых в лаборатории, декларирующей соответствие GLP. Итон был единственным сотрудником лаборатории, кто добился результата при использовании сложной биоаналитической методики. Однако при внимательном изучении его работы она оказалась сфальсифицированной. Также как и в предыдущей истории, это стало известно только в результате обращения одного из руководителей лаборатории в уполномоченный орган Великобритании – MHRA. После расследования выяснилось, что Итон, в период 2003-2007 гг., систематически фальсифицировал данные и (или) выборочно включал результаты исследований в отчеты.

В этой истории преступник отделался легким испугом. За фальсификацию данных проводимых исследований Стивен Итон был приговорен к 3 мес. лишения свободы и отказался от карьеры ученого.

📌 История Semler Research

В 2015 году в контрактной исследовательской организации в Бангалоре, Индия, в ходе инспекции FDA, на сервере организации была найдена электронная таблица, в которой была указана схема замены образцов пациентов в нескольких биоаналитических исследованиях. Дополнительно, были (1) найдены удаленные записи в корзинах для мусора; (2) подтверждено, что контрольные журналы (audit trail) в аналитических приборах были отключены на протяжении пяти месяцев, в течение которых проводились исследования биоэквивалентности; (3) аналитики обладали правами удаления электронных файлов, а исходные данные не давали возможности восстановить исследование.

По результатам данной инспекции FDA опубликовало официальное заявление:

«…FDA извещает спонсоров заявлений на регистрацию лекарственных средств о том, что все клинические и биоаналитические исследования, проведенные компанией «Семлер Рисерч Прайвет Лимитед (Семлер)», расположенной в Бангалоре, Индия, признаны и впредь будут признаваться несоответствующими из-за выявленных проблем с целостностью данных (подмена и манипуляция) и требуют повторного проведения в других альтернативных исследовательских центрах».

До случая Семлер из-за схожей ситуации с контрактной исследовательской организацией Cetero Research (США), нескольким спонсорам также пришлось заново проводить исследования биоэквивалентности лекарственных средств.

Стоимость исследований уточнять не будем. Поверьте, много, очень много.

Приведенные истории хорошо иллюстрируют, что проблемы целостности данных, если они будут выявлены в ходе регуляторных инспекций, сложно исправить деньгами. Еще из-за них руководители организации могут лишиться своей должности, статуса и свободы. 👉 Лучше берегите их и покажите им эти истории на ночь ...

... Продолжение следует …

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА

Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству