Экспресс-методы микробиологических исследований

Экспресс-методы микробиологических исследований (RMM – Rapid Microbiological Methods), далее ЭММИ, продолжают получать признание, и ряд организаций уже добились значительных успехов в определении чувствительности, автоматизации, пропускной способности, времени получения результата и окупаемости инвестиций, когда заменили классические методы инновационными альтернативными технологиями.

Автор: Майкл Дж. Миллер, статья опубликована в научно-практическом журнале "Чистые помещения и технологические среды"

Многонациональные компании получили одобрение на регулярное использование ЭММИ от таких уполномоченных органов, как FDA (США), EMA (ЕС) и PMDA (Япония). Если фармацевтическая организация планирует внедрить ЭММИ, желательно, чтобы все вовлеченные стороны сначала изучили, а затем начали использовать политики и инструменты валидации методик, предлагаемые глобальными уполномоченными органами. Поэтому предоставляется необходимым рассмотреть требования двух наиболее авторитетных регуляторов в этой области: американской FDA и европейской EMA.

Требования FDA

В 2004 году в руководящих указаниях FDA «Стерильные лекарственные препараты, произведенные в асептических условиях» рекомендовалось использовать генотипичные экспресс-методы для идентификации микроорганизмов, поскольку они являются более точными и прецизионными, нежели биохимические и фенотипические методы. Дополнительно, в руководстве говорится, что могут использоваться и другие подходящие микробиологические тесты (например, экспресс-методы) для мониторинга окружающей среды, внутрипроизводственного контроля и испытания готовой продукции, поскольку было продемонстрировано, что такие новые методы эквивалентны традиционным или даже превосходят их. Руководящие указания были тесно связаны с другой инициативой FDA 2004 года, в которой была представлена процессно-аналитическая технология (Process Analytical Technology, РАТ).

Инициатива PAT – это регуляторная платформа, которая поощряет добровольную разработку и внедрение инновационных подходов в фармацевтической разработке, производстве и обеспечении качества лекарственных препаратов. PAT можно рассматривать как систему для проектирования, анализа и управления производством с помощью периодического измерения показателей качества сырья, материалов и параметров процессов, оказывающих критическое влияние на качество, безопасности и эффективность выпускаемой продукции с целью обеспечения качества готовой продукции и повышения эффективности производства. В основе этой инициативы лежит принцип, согласно которому качество следует учитывать в разработке и встраивать в производственный процесс, а не оценивать, когда продукция уже произведена. Сегодня существует множество новых технологий, позволяющих получить информацию о физических, химических и микробиологических характеристиках материалов, которые улучшают понимание процесса и измеряют, контролируют и (или) прогнозируют качество продукции. Организации, которые внедрили PAT в производство, уже отметили уменьшение длительности производственного цикла с помощью внутрипроизводственного контроля в режиме реального времени, сокращение брака и повторной обработки, и уже используют стратегии выпуска в режиме реального времени и наращивают автоматизацию производства. Экспресс-методы методы сыграли важную роль в расширении производственных возможностей тех компаний, которые внедрили мониторинг производственной среды в режиме реального времени и возможности внутрипроизводственных экспресс-испытаний (например, обнаружение бактериального или микоплазменного загрязнения в клеточных культурах млекопитающих).

Требования FDA к валидации методик

Надлежащий способ быстрой передачи микробиологических данных лучше всего определить путем прямого диалога с FDA. Например, руководящие указания по PAT рекомендуют обсудить с FDA все аспекты реализации новых методов анализа процессов, в том числе это относится к ЭММИ.

Все имеющиеся в настоящее время рекомендации по валидации ЭММИ могут послужить отправной точкой для обсуждения с FDA. Они могут включать недавно пересмотренный технический доклад Ассоциации парентеральных препаратов (PDA) №33 (2013) и текущие версии фармакопейных монографий <1223> USP и 5.1.6. Eur.Ph. Однако организация может также разработать собственную стратегию валидации, если она научно обоснована.

Каждое из упомянутых выше руководящих указаний описывает методологию валидации, включая параметры валидации и критерии приемлемости, которые могут подходить для каждого параметра. И хотя важно, чтобы каждый параметр валидации был рассмотрен, пользователю не требуется выполнять всю работу самостоятельно. Например, подтверждение надежности и робастности может быть обеспечено поставщиком ЭММИ. Поставщик может также предоставить дополнительные данные по валидации либо конечному пользователю, либо непосредственно FDA при подаче мастер-файла на АФС (DMF, ASMF). Когда мастер-файл на АФС подается в уполномоченные органы, организация, которая будет пользоваться методом, в большинстве случаев должна предоставить только данные испытаний, не включенные в мастер-файл, а также специфические для конкретного лекарственного препарата данные, связанные с валидацией ЭММИ.

Существует несколько вариантов для валидации ЭММИ, которые используются при производстве лекарственных препаратов, одобренных FDA. Если ЭММИ будет использоваться для нового препарата, организация может включить ЭММИ в материалы регистрационного досье на новый лекарственный препарат (New Drug Application, NDA) или материалы регистрационного досье, сопровождающие сокращенную заявку на регистрацию нового лекарственного препарата (Abbreviated New Drug Application, ANDA). Если ЭММИ будет использоваться для уже зарегистрированного лекарственного препарата и заменит микробиологический метод, который был включен в регистрационное досье на момент первичной подачи, необходимо инициировать внесение послерегистрационных изменений или дополнений в соответствующие разделы регистрационного досье на соответствующий лекарственный препарат. После одобрения (утверждения) ЭММИ со стороны уполномоченного органа, в последующем ЭММИ может включаться в годовой отчет о препарате (Annual Product Report). Другой вариант – составить протокол сопоставимости (Comparability Protocol) для управления валидацией предложенного ЭММИ.

Протокол сопоставимости – это четко определенный, подробный письменный план (и дополнение к материалам регистрационного досье) для оценки влияния конкретных изменений на подлинность, дозу, качество, чистоту и активность конкретного лекарственного препарата, так как эти факторы связанны с безопасностью и эффективностью препарата. Протокол сопоставимости описывает испытания и исследования, включая аналитические методики и критерии приемлемости, которые будут использоваться для демонстрации того, что указанные изменения не оказывают нежелательного влияния на лекарственный препарат. С точки зрения ЭММИ, протокол сопоставимости является протоколом валидации, который демонстрирует, что ЭММИ соответствует своему назначению. Такой протокол может быть особенно полезен для аналогичных изменений, например, использования ЭММИ для нескольких лекарственных препаратов или процессов.

Поскольку протокол сопоставимости рассматривается FDA, недостатки в плане валидации могут быть исправлены до начала исследований, что исключает необходимость повторения некоторых или всех испытаний. Как только протокол будет одобрен FDA, проводятся эксперименты, и, если они соответствуют указанным критериям приемлемости, организация уведомляет FDA с помощью специального отчета [согласно 21 CFR 314.81 (b) (3) (ii)], который подается в рамках соответствующей регистрационной заявки. В таком специальном отчете содержится ссылка на утвержденный протокол сопоставимости, краткое описание ЭММИ и его использования, подтверждение того, что критерии приемлемости были выполнены, и, соответственно, дата внедрения. Отчет может занимать всего одну страницу, поскольку часто нет необходимости передавать данные испытаний в FDA, если только регистрация не связана с биологическим препаратом (в этом случае Агентство может потребовать данные). Дополнительно, упрощенная отчетность может использоваться для уведомления FDA о том, что ЭММИ находится в процессе внедрения, например, «Изменения вступают в силу» CBE-30 (CBE — Changes Being Effected) или CBE-0. (подача за 30 или 0 дней, соответственно). Например, когда применяется уведомление CBE-0, организация может немедленно внедрить ЭММИ для рутинного использования.

Один и тот же протокол сопоставимости может использоваться (без дополнительного рассмотрения и одобрения) для валидации аналогичного ЭММИ для дополнительных препаратов или образцов при условии соответствия принятым в нем критериям приемлемости. В этом случае может использоваться тот же утвержденный метод уведомления FDA через упрощенную отчетность. Следует также отметить, что ряд компаний уже используют эти стратегии для одобрений ЭММИ, связанных с лекарственными препаратами, которые зарегистрированы в США.

В отношении большинства ЭММИ FDA рекомендует управлять изменениями в соответствии с моделью PAT. В этом случае заявки PAT направляются в группу проверки и инспекции PAT (PATRIOT, сокр. от PAT Review and Inspection Team), состоящей из экспертов по качеству, инспекторов и исследователей. Приложение PAT может включать использование протокола сопоставимости и до- или послерегистрационных инспекций. Поскольку наиболее подходящая регуляторная стратегия (PAT, протокол сопоставимости, дополнение к регистрации и т.п.) будет зависеть от изменения методики микробиологического контроля, способа ее применения и конкретного препарата, настоятельно рекомендуется обсудить предлагаемое изменение с FDA в самом начале процесса внедрения. Это особенно актуально для изменений ЭММИ, которые будут влиять на микробиологические методики, связанные с внутрипроизводственным контролем, не включенные в NDA или ANDA, поскольку внедрение ЭММИ лучше управляется с помощью внутренней программы контроля изменений компании, а не путем официального регуляторного процесса. Внутрипроизводственные испытания, которые попадают под эту категорию, включают испытание бионагрузки, анализ воды очищенной и мониторинг производственной среды.

Подход ЕМА

В 2005 году рабочая группа EMA по вопросам качества, совместно с рабочей группой инспекторов GMP/GDP, разработала пособие в виде вопросов и ответов в отношении возможных регуляторных последствий внедрения альтернативных методов экспресс-контроля микробиологического качества воды для инъекций и воды очищенной. Обсуждение было одобрено комитетом по лекарственным средствам для медицинского применения (CHMP) и комитетом по ветеринарным препаратам (CVMP) и опубликовано на сайте EMA в разделе «Вопросы-ответы».

По законодательству Европейского союза фармацевтические производители должны придерживаться стандартов, заданных Европейской фармакопеей (Ph. Eur.). После обсуждения в рабочих группах для внедрения альтернативных методов был предложен специальный анализ, позволяющий убедиться, что надлежащие этапы валидации выполнены и используемая вода отвечает требованиям соответствующей монографии Eur.Ph. Если говорить о воде, то валидация не зависит от конкретного препарата, и, соответственно, был предложен вариант, при котором организация может самостоятельно запросить уполномоченный орган провести инспекцию конкретной производственной площадки. Проведение такой инспекции должно осуществляться по усмотрению уполномоченного органа, который при необходимости может привлекать эксперта, ответственного за экспертизу лекарственных средств. Более того, поскольку ожидается, что после испытаний вода должна соответствовать спецификации Ph. Eur., не потребуется никаких изменений в регистрационное досье, и значит не должно быть регуляторных последствий для конкретных лекарственных препаратов. Конечно, все будет зависеть от степени детализации материалов в первоначально поданных досье.

Ответ EMA на протокол сопоставимости

Исторически у EMA не было политики, которая позволяла бы рассматривать и утверждать план валидации ЭММИ до проведения фактических валидационных испытаний. Поэтому оценка предложенного варианта выполнялась в целом. Это означает, что запланированные испытания, методики и критерии приемлемости подавались одновременно с результатами испытаний. Если в уполномоченных органов возникали какие-либо вопросы, экспертиза регистрационного досье могла быть приостановлена из-за дополнительных требований к испытаниям. Однако в начале 2011 года EMA внесло существенные изменения в контроль ЭММИ, что сделало процесс валидации и одобрения более предсказуемым и соответствующим процедурам FDA. Новый процесс, очень похожий на протокол сопоставимости FDA, называется послерегистрационным протоколом управления изменениями (Post Approval Change Management Protocol, PACMP).

В этом двухэтапном процессе протокол управления изменениями сначала представляется как изменение II типа. Постановление Комиссии (ЕС) № 1234/2008 и руководящие указания Европейской комиссии по категориям изменений определяют изменение II типа как «существенное изменение», которое может оказать значительное влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата. Протокол должен включать общую стратегию испытаний, такую как запланированные испытания, критерии приемлемости и методики. До подачи PACMP компания может также обсудить выбранную стратегию испытаний с EMA по процедуре научных консультаций. После утверждения протокола заявитель проводит испытания согласно протоколу.

Второй этап процесса рассмотрения изменения включает подачу результатов испытаний (при условии, что они соответствуют критериям приемлемости протокола) в виде изменений типа IA или IB. Решение о том, будут ли данные подаваться в виде изменений типа IA или IB, принимается во время рассмотрения и утверждения протокола. Изменения типа IA являются несущественными изменениями, которые оказывают минимальное влияние или не оказывают влияния на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата и не требуют предварительного одобрения перед внедрением. Если данные подаются в виде изменений типа IA, заявитель может немедленно внедрить ЭММИ, по аналогии с уведомлением CBE-0 FDA. EMA называет эту стратегию внедрения процедурой «Заяви и делай» (‘Tell and Do’).

Изменения типа IB также являются несущественными, но они не являются ни изменениями типа IA, ни существенными изменениями II типа. Действительно, когда одно или несколько условий, согласно приложению к Руководству по классификации для незначительного изменения типа IA, не выполняются, соответствующее изменение может быть представлено как изменение типа IB, если только это изменение не классифицировано как существенное изменение II типа. Конкретные подтверждающие данные для изменений типа IB зависят от изменений. Держатель регистрационного удостоверения обязан уведомить национальный уполномоченный орган или EMA об изменениях типа IB до их внедрения, но они не требуют официального одобрения. Дополнительно, держатель регистрационного удостоверения должен подождать 30 дней, чтобы убедиться, что уведомление принято, прежде чем вносить изменения. Эта стратегия, которую называют процедурой «Скажи, подожди и сделай» (‘Tell, Wait and Do’), аналогична уведомлению CBE-30 FDA. Наиболее очевидное различие между PACMP EMA и протоколом совместимости FDA заключается в том, что первый всегда требует предоставления данных испытаний. Внедрение PACMP стало долгожданным дополнением к другим изменениям политики EMA, в том числе, к пересмотру типов изменений и внедрению инициатив по распределению работы (Work Sharing Process) и общей оценки (Common Assessment initiative).

Глава 5.1.6 Eur.Ph., как и технический доклад PDA № 33, успешно применяются в организациях, проводящих валидацию ЭММИ для лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории государств-членов ЕС. Дополнительно, уполномоченные органы уже заявили, что нет необходимости строго соблюдать эти рекомендации, если четко указаны любые отступления от них и их причины (т.е. план валидации должен быть научно обоснован). Таким образом, организациям рекомендуется заранее проводить обсуждение выбранной стратегии валидации и внедрения экспресс-методов с EMA, соответствующими уполномоченными органами и (или) национальной инспекцией.

Научные консультации ЕМА

Процедура научных консультаций (Scientific Advice) в EMA теперь доступна для всех лекарственных препаратов, независимо от выбранной процедуры регистрации. Научные консультации используется для обсуждения вопросов, касающихся качества, неклинических и клинических аспектов, связанных с предлагаемой разработкой лекарственного препарата, и основана на общих стратегиях. Процедура научного консультирования также используется на ранних этапах разработки препарата, но она не предназначена для предварительной оценки данных в материалах регистрационного досье на лекарственный препарат. Таким образом, заявитель может обратиться за советом о своей стратегии валидации и внедрения ЭММИ. Научное консультирование применяется на всей территории ЕС (обязательна для всех государств-членов); однако национальные уполномоченные органы отдельных государств-членов ЕС могут потребовать дополнительного обсуждения в дополнение к консультациям, полученным в соответствии с данной процедурой. Научное консультирование не имеет обязательной юридической силы и ее результаты могут быть отклонены на этапах экспертизы материалов регистрационного досье; в этом случае заявители получат официальный документ от рабочей группы EMA. Наконец, организации, пользующиеся данной процедурой, могут быть приглашены в EMA для обсуждения, на котором будет возможность дальнейших разъяснений после получения письма о научном консультировании.

Резюме

Очевидно, что уполномоченные органы принимают и поощряют использование экспресс-методов в отрасли. В целях оптимизации процесса валидации разработаны новые правила и инструменты для подготовки и экспертизы материалов регистрационного досье, и организации успешно применяют эти рекомендации при валидации и внедрении ЭММИ для рутинного применения. Независимо от того, планирует ли организация следовать требованиям FDA, EMA или любого другого уполномоченного органа, важно обсудить с ними свои планы валидации и подачи ЭММИ на ранней стадии разработки, чтобы гарантировать, что все вовлеченные стороны согласятся с наиболее приемлемой стратегией испытаний.

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА
Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству