Квалификация транспортных контейнеров

Среди лекарственных средств есть особая группа – лекарственные препараты, чувствительные к изменениям температуры и (или) времени хранения и транспортирования (time- and temperature sensitive pharmaceutical product). Часто их называют температурно-чувствительными лекарственными средствами. Для транспортирования такой продукции используются рефрижераторные автомобили, изотермические и (или) неизотермические транспортные контейнеры.

Автор: Александр Александров, Виалек (на основании Сборника методических указаний ВОЗ по хранению и транспортированию лекарственных средств)

Перевозчики и конечные пользователи должны быть уверены в том, что температурно-чувствительная продукция поставляется в контейнерных системах, которые способны поддерживать внутреннюю температурную среду в установленном диапазоне на протяжении всего периода перевозки. В свою очередь, уполномоченные органы и другие заинтересованные стороны требуют демонстрации и документального подтверждения соблюдения требований и гарантий обеспечения необходимого соответствия. Именно для этого нужна квалификация.

Каждая изотермическая контейнерная система одноразового и многократного использования должна пройти квалификацию, доказывающую, что она пригодна для использования по назначению и способна обеспечить хранение температурно-чувствительной продукции в условиях, соответствующих профилю стабильности продукции, в ожидаемых условиях перевозки. Квалификация должна подтвердить, что система устойчива к обработке и транспортировке, защищая физическую целостность продукции.

Требования к транспортным контейнерам установлены в Типовом руководстве по хранению и транспортировке лекарственных средств, чувствительных к изменению температуры и/или времени хранения и транспортирования [1],а детали их квалификации в отдельном дополнении «Квалификация транспортных контейнеров» [2]. Оба документа переведены на русский язык по официальному разрешению и включены в Сборник методических указаний ВОЗ [3].

Требования

Выбор транспортных контейнеров производится по следующим критериям:

• (1) должен соответствовать установленным нормативным требованиям, предъявляемым к обращению температурно-чувствительной продукции, а также выбранного маршрута и способа транспортировки;
• (2) должен обеспечивать защиту продукции от предполагаемого воздействия температуры внешней среды при транспортировке;
• (3) должен обеспечивать защиту продукции от механических повреждений, и одновременно защиту персонала и населения от опасностей, связанных с разливанием (рассыпанием) веществ или их утечкой или избыточным давлением внутри контейнера;
• (4) способ опечатывания контейнера должен обеспечивать возможность по внешнему виду выявлять несанкционированное вскрытие при получении (как вариант, может использоваться термоусадочная пленка).

Пассивные транспортные системы

Основное преимущество пассивных систем заключается в возможности надежной перевозки температурно-чувствительной продукции по плохим дорогам. Их также можно использовать для авиаперевозок при ограниченности в ресурсах. Правильно квалифицированная пассивная транспортная система может использоваться для эффективного поддержания температурных условий перевозки в неконтролируемых условиях внешней среды.

Пассивные транспортные системы (рис. 1) состоят из изоляционного материала и температурно-стабилизирующих сред. При правильной конфигурации данная комбинация может поддерживать температуру содержимого упаковки в установленном диапазоне в течение заданного времени.

Ударостойкий наружный корпус одноразовой упаковки обычно изготавливается из фибры, которая защищает слой теплоизоляции. Многоразовые контейнеры имеют прочный наружный корпус, слой теплоизоляции и внутреннюю обшивку, способную выдержать многократный оборот. В обоих случаях контролируемые условия достигаются с помощью хладоэлементов, которые специально подбираются для поддержания внутри требуемого диапазона температуры; в зависимости от типа контейнера они могут быть одноразовыми или многоразовыми.

Активные транспортные системы

Классическая активная транспортная система (рис. 2) представляет собой специализированный передвижной контейнер. Для перевозки температурно-чувствительных лекарственных средств используются контейнеры двух типов: системы только с охлаждением и системы с обогревом и охлаждением. Температурно-стабилизирующая среда, обеспечивающая контролируемые температурные условия в таких системах, включает сухой лед (только охлаждение) или материалы с фазовым переходом; также широко используются компрессорные системы охлаждения. Встроенные компрессоры или тепловые насосы работают либо от встроенных аккумуляторных батарей, либо от внешнего источника электроснабжения. Для активации охлаждения или обогрева используется термореле, а поддерживать температуру вокруг размещенной внутри продукции в заданных пределах помогают вентиляторы циркуляции. В большинстве случаев, активные контейнеры арендуются у изготовителя либо перевозчика, осуществляющего воздушные или морские перевозки, либо у стороннего логистического оператора (3PL). Пример такого контейнера приведен на рисунке.

Три этапа квалификации

Квалификация представляет собой совокупность спланированных проверок и испытаний, необходимых для документированного подтверждения того, что система, установка или часть оборудования пригодна для использования по предполагаемому назначению.
Квалификация контейнерных систем состоит из трех последовательных этапов: DQ, OQ и PQ. Каждый этап должен быть полностью завершен до начала следующего.

Если производитель контейнера может ПРОДЕМОНСТРИРОВАТЬ, что контейнер уже прошел (1) надлежащую оценку соответствия или (2) независимую (пре)квалификацию в стандартизующей организации (например, ВОЗ или национальный орган в сфере аттестации), стадия DQ не потребуется. В обоих случаях DQ является частью процесса оценки перед покупкой. Если производитель системы дополнительно может предоставить документально оформленный отчет OQ, который отвечает потребностям конечного пользователя, этап OQ также может не выполняться.

Соответственно, в большинстве случаев, конечные пользователи термоконтейнерных систем должны будут оценить только эксплуатационные характеристики существующей предварительно квалифицированной системы упаковки, т.е. проводить только PQ. Тем не менее, если нет документации, подтверждающей проведение DQ и OQ, пользователь должен обеспечить успешное завершение этих двух этапов до начала PQ. Во всех случаях URS должна быть оформлена в письменном виде и утверждена до начала проведения испытаний.

На каждом этапе настоятельно рекомендуется проводить испытание при минимальной и максимальной нагрузках продукции. При выборе тестовой нагрузки необходимо исходить из того, что она должна представлять «наихудший сценарий» для продукции. В большинстве случаев к изменению температуры наиболее восприимчива продукция с самой низкой удельной теплоемкостью. Соответственно, минимальная нагрузка при испытаниях должна представлять собой минимальное количество продукции с низкой удельной теплоемкостью, а максимальная нагрузка должна представлять собой полную полезную нагрузку этой же продукции.

Квалификация должна также учитывать маршрут, вид транспортного средства и ожидаемый температурный профиль окружающей внешней среды в течение всей перевозки. Время перевозки измеряется с момента закрытия и опечатывания упаковки в пункте отправления до момента вскрытия упаковки в пункте назначения у получателя на складе с контролируемой температурой.

Квалификация проекта (DQ)

Все новые контейнерные транспортные системы должны соответствовать установленным критериям приемлемости, изложенным в утвержденном протоколе DQ, или документе, устанавливающем цели и задачи проекта. DQ предполагает проведение испытаний в строго контролируемых (лабораторных, имитационных) условиях, подтверждающих что определенный элемент (узел) оборудования отвечает техническим характеристикам, заявленным в спецификации требований пользователя (URS). В URS должны быть четко определены показатели тепловой нагрузки продукции, температурный профиль внешней среды, время перевозки и допустимый температурный диапазон для продукции. Дополнительно спецификация может включать другие эксплуатационные характеристики.

Если система уже прошла официальную (пре)квалификацию, этап DQ повторяется, только если характеристики системы не соответствуют требованиям URS.

DQ проводится в лабораторных (искусственно созданных) условиях. Как минимум проверяются следующие 3-4 конфигурации упаковки:

• (1) профиль высоких температур, максимальная нагрузка продукции;
• (2) профиль высоких температур, минимальная нагрузка продукции;
• (3) профиль низких температур, максимальная нагрузка продукции;
• (4) профиль низких температур, минимальная нагрузка продукции.

Проверка холодового профиля в условиях (3) не требуется, если предполагаемая для транспортирования продукция может безопасно отгружаться в замороженном виде.

Дополнительно в объем DQ включают имитационные стрессовые испытания, характерные для перевозки (вибрация и падение).

Хотя квалификация проекта демонстрирует соответствие оборудования требованиям URS и связанных с ней протоколов испытаний, это не доказывает, что оно подходит для эксплуатации в конкретной рабочей среде, поскольку маловероятно, что URS и процедуры испытаний отражают полный спектр условий эксплуатации

Квалификация функционирования (OQ)

OQ – это проведение документально оформляемых испытаний также в контролируемых условиях, подтверждающих, что система, установка или оборудование функционирует в операционной (рабочей) среде, как и ожидалось.

Аналогично DQ квалификация функционирования может быть излишней, если используется (пре)квалифицированная система транспортирования. Отчет OQ может предоставляться поставщиком контейнерной системы бесплатно или за определенную плату (по договоренности). Однако при использовании отчета OQ (пре)квалифицированной транспортной системы замена или изменения в конструкции или упаковке не допускаются, а заявленные в отчете эксплуатационные характеристики должны соответствовать или превышать все характеристики, указанные в URS конечного пользователя.

Замена или какие-либо изменения в конструкции или упаковке влекут за собой квалификацию функционирования. Для проведения OQ также могут существовать иные причины. OQ проводится в лабораторных контролируемых условиях, а протокол OQ должен четко определять организацию собранной упаковки товара и критерии приемлемости для квалификации транспортной системы. Как минимум, протокол должен определять следующие критерии испытаний: время перевозки; допустимый температурный диапазон; полезную нагрузку; температурный профиль окружающей среды; расположение средств контроля температуры; расположение хладоэлемента и указания по его кондиционированию. Дополнительно могут включаться другие критерии.

Для подтверждения повторяемости OQ проводится трижды и каждый раз результаты испытаний должны удовлетворять установленным критериям приемлемости (поддержание температуры в пределах заданного диапазона на протяжении установленного времени).

Квалификация эксплуатации (PQ)

PQ – это заключительный этап квалификации, на котором всегда фокусируются инспекторы уполномоченных органов. Данный этап предназначен для сбора убедительных доказательств того, что система, установка или оборудование вместе со всеми взаимодействующими системами действительно функционируют должным образом в обычных (рутинных) условиях эксплуатации.

Данный этап всегда является обязательным, за исключением случаев, когда осуществляется мониторинг КАЖДОЙ отгрузки на КАЖДОМ маршруте.

PQ относится к «полевым» испытаниям и проводится в условиях реальной (повседневной) эксплуатации. Критерии приемлемости аналогичны критериям, установленным для DQ и OQ. Объем PQ должен быть репрезентативным для существующего характера перевозок и включать в себя (1) количество пунктов назначения, (2) количество пунктов отправки, (3) количество перевозок, на которых проводятся испытания и (4) время года, в которое осуществляются перевозки.

Для каждого типа транспортного контейнера должны проводиться минимум три испытания с минимальной и максимальной полезной нагрузкой продукции. Каждая серия испытаний должна проводиться не менее чем 2 раза в год – в теплое и холодное время года. Если предполагается, что испытываемый контейнер будет использоваться на нескольких маршрутах, необходимо определить и выбрать наихудший (наиболее сложный, самый длинный) маршрут и способ транспортировки. Это станет гарантией того, что контейнерная система будет подвергнута максимальной нагрузке в отношении температуры и продолжительности.

При возможности при PQ лучше использовать реальную продукцию. Если это невозможно, или нецелесообразно, могут использоваться образцы реальной продукции с истекшим сроком годности, тем самым исключая риск порчи продукции. Если и такая продукция недоступна, тогда может использоваться т.н. плацебо (продукция с низкой стоимостью) или соответствующий репрезентативный заменитель полезной нагрузки, который должен иметь удельную теплоемкость, точку замерзания и упаковку, аналогичную реальной полезной нагрузке.

Проведение PQ может занять от нескольких недель до нескольких месяцев. Этот период зависит от качества составления протокола испытаний, параметров испытаний и количества запланированных испытаний.

В таблице показан пример графика испытаний одного вида контейнера, двух конфигураций упаковки и двух температурных профилей. Данное сочетание требует проведения, по меньшей мере, 12 испытаний. Количество обязательных испытаний значительно возрастает с добавлением каждой новой переменной. Поэтому целесообразно изначально свести к минимуму количество типоразмеров контейнеров и конфигураций упаковки.

По возможности для проведения PQ необходимо использовать то же испытательное оборудование, что и для OQ. Для испытаний преимущественно используются портативные цифровые регистраторы данных, способные вести постоянную запись температуры и времени с приемлемым эксплуатационным допуском ±0,5 °С, в диапазоне температур примерно от −20 °C до +50 °С. (К отчету ОБЯЗАТЕЛЬНО необходимо будет приложить сертификаты, подтверждающие калибровку на момент проведения испытаний).

Как и в случае с OQ, испытания PQ должны проводиться 3 раза и каждый раз соответствовать критериям приемлемости для демонстрации повторяемости эксплуатационных характеристик.

Повторная квалификация контейнерных систем многократного использования

Для контейнерных транспортных систем многократного использования со сменными элементами (или без них) необходимо периодически повторять квалификацию. Это важно для подтверждения неизменности тепловых эксплуатационных характеристик вследствие старения, отсутствия изменения химических свойств, физического повреждения, химической реакции с выделением газов, испарения элементов, обеспечивающих стабилизацию температуры или других возможных потерь производительности. В преобладающем большинстве случаев – это повторение PQ. Объем и масштаб повторной квалификации определяется непосредственно пользователем на основании анализа рисков. Как правило, она проводится ежегодно, основываясь на оценке рисков или при значительных изменениях в элементах упаковки, транспортных операциях и (или) на маршрутах распределения, включая продолжительность доставки.

Список литературы

[1] World Health Organization. Model guidance for the storage and transport of time- and temperature-sensitive pharmaceutical pharmaceuticals. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: forty-fifth report. Geneva: World Health Organization; 2011: Annex 9 (WHO Technical Report Series, No. 961.

[2]Qualification of shipping containers – Supplement 13 to WHO Technical Report Series No. 961, 2011, Annex 9.

[3] Надлежащая практика хранения и транспортирования лекарственных средств. Руководящие принципы и правила Всемирной организации здравоохранения: пер. с англ. под общей ред. А.В. Александрова – М.: ВИАЛЕК, 2020 -644 с.

👉 Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА

Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы 👉 в чате специалистов по качеству