Я уже давно хотел написать статью про опиодную систему, её колосcальную роль и влияние, но, вышло так, что пишу ее лишь сейчас.

Глава 1.
Опиодная Система

Я уже рассказывал про дофаминовую и ГАМК систему, пришло время вам узнать про самую НЕдооценную систему, её роли в мотивации, депрессии, страхе, возбуждении и эйфории..

Опиодная система относится к высшим моделям управления.
Вероятно, вы знаете, что опиодная система ответственна за эйфорию и, за например, работу перистальтики ЖКТ. Однако все гораздо, гораздо глубже, чем вы думаете.

Чтобы нам было понятно, мы начнем подробный разбор основных рецепторов.
Всего их - 3, а именно:

• μ(мю/MOR)
• δ (дельта/DOR)
• κ(каппа/KOR)

Кит первый. МЮ-рецептор.

Опиодная система есть сеть опиодных (опиатных) рецепторов в мозге и теле и их естественных веществ-активаторов (лигандов)

МЮ-рецепторы находятся преимущественно в:

• периакведуктальное серое вещество (PAG)
• ствол мозга: ядро одиночного пути (NTS) и ядра шва (включая nucleus raphe magnus)
• вентральная область покрышки (VTA)
• прилежащее тело (ядро nucleus accumbens, вентральный стриятум)
• миндалина (amygdala)
• таламические ядра (включая вентральные двигательные/сенсорные и медиальные ядра, связанные с болевыми сигналами)
• передняя поясная кора (ACC)
• островковая кора
• первичная и вторичная соматосенсорные коры (S1, S2)
• гиппокамп
• базальные ганглии (стриятум, бледный шар)
• дорсальный рог спинного мозга (пластины I–II)
• периферические сенсорные нейроны и энтерическая нервная система (кишечник)

Вещество активатор (далее просто - (эндогенный лиганд)) - эндоморфины, также эндорфины и другие.

Метафорически выражаясь, противоположная система - каппа-опиодная (KOR).

Также, те самые известные вам эндорфины, тоже являются природными агонистами мю-рецепторов.

Активация MOR вызывает:
антиноцицептивное, противокашлевое, эйфорическое действие, снижение активности желудочно-кишечного тракта и респираторной функции, а также способность вызывать миоз, брадикардию, гипотермию и каталепсию.
Известные во всем мире экзогенные агонисты MOR рецепторов опиодной системы - морфин, метадон, кодеин, фентанил.

Другой, более сильный и мощный агонист (активатор) мю рецепторов - героин, также известное всем нам диацетилированное производное морфина – обладает ещё более выраженным наркотическим действием.
Является одним из основных запрешённых наркотиков.

Кто попробовал слёзы мака, будет плакать ими всю жизнь...

Всё это вы знаете и без меня. Я же сейчас расскажу вам то, что не обсуждается практически нигде и никак.

Роль MOR-опиодных рецепторов в нашем мозге

1. Сексуальное возбуждение и поведение.

Исследования показывают, что длительное употребление опиоидов оказывает подавляющее действие на сексуальное поведение на нескольких уровнях. У людей введение опиоидного агониста героина приводит к острому подавлению лютенизирующего гормона и последующему снижению уровня тестостерона в плазме (Mirin et al., 1980).

Как краткосрочное, так и долгосрочное употребление агонистов μ-опиоидных рецепторов также снижает сексуальное желание и удовольствие (Birke et al., 2019). Один метаанализ показал, что более 50% пациентов, проходящих поддерживающую терапию метадоном, страдают сексуальной дисфункцией (СД), чаще всего из-за снижения желания и либидо (Yee et al., 2014). Сопоставимые показатели СД зарегистрированы для поддерживающей терапии героином и бупренорфином, а распространенность СД превышает 90% для тех, кто находится на поддерживающей терапии налтрексоном (Grover et al., 2014). Кроме того, метаанализы подтвердили, что употребление опиоидов связано с эректильной дисфункцией (Zhao et al., 2017).

Кроме того, в исследовании 2021 года, измерили доступность MOR-рецепторов. у 52 здоровых мужчин. Результаты исследования показали, что сексуальное влечение не зависело от показателей депрессии и/или тревоги, а также от возраста.
Однако, чем чаще испытуемые сообщали о сексуальной активности, тем больше у них было μ-опиоидных рецепторов в полосатом теле, таламусе, миндалевидном теле и средней поясной коре. В поясной коре этот эффект сопровождался повышением плотности серого вещества.

Из этого мы понимаем, что MOR(мю)-рецепторы НАПРЯМУЮ связаны с возбуждением.

Довольно интересный комментарий от автора телеграм-канала [Третий Психонавтический! 2.0] - @vbh96, пользователя опиодов:

На моем дозняке (70-80) метадона не влияет негативно, разве что чувствительность падает. Но на более высоких, где-то от 150, насколько мне известно, происходят проблемы с эрекцией и эякуляцией, но про свой опыт сказать не могу, т.к не юзал столько. С другими опиоидами, которые я пробовал, проблем с либидо не возникало вообще (тапентадол, героин, трамадол и прочее)

Мотивация, Зависимость и Депрессия

MOR-опиодные рецепторы, по видимому, занимают важнейшее значение в механзимах мотивации и удовольствия:

1. Хотя дофамин является основным нейромедиатором, ответственным за обработку вознаграждения, мышиные модели показывают, что опиоиды также вызывают вознаграждение независимо от дофамина (Hnasko et al., 2005).

2. У животных стимуляция μ-опиоидных рецепторов (MOR) прилежащего ядра усиливает как мотивацию к побуждению, так и консуматорное вознаграждение (Berridge et al., 201: DiFeliceantonio & Berridge, 2016; Peciña & Berridge, 2013), а инъекция агонистов (активаторов) μ-опиоидов в мезолимбическую систему вознаграждения вызывает вознаграждение (Bozarth & Wise, 1981)

3. Молекулярные исследования визуализации на людях дополнительно продемонстрировали центральную опиоидергическую активацию после введения различных вознаграждений, начиная от кормления и заканчивая социальным контактом и «эйфорией бегуна», вызванной физической нагрузкой (Boecker et al., 2008 ; Burghardt et al., 2015 ; Manninen et al., 2017 ).

Тут немного подробнее. "Эйфория бегуна" - это явление, вызываемое после тяжелых физических нагрузок, особо известное среди бегунов. Последние исследования показывают, что далеко не только эндорфины и иные эндогенные агонисты (активаторы) MOR рецепторов вызывают это состояние.
Также, свой вклад вносят, эндогенные каннабиноиды (анандамид, например).

В недавнем посте про Транилципромин (необратимый ингибитор моноаминоксидазы), я кратко пояснил об основных гипотезах механизмов депресси.
Конкретно про две главных гипотезы:

Моноаминовая;
Теория дефицита нейропластичности;

В этот раз, я поясню подробно.

1. Моноаминовая гипотеза. Глосит она о том, что в мозге наблюдается дефицит моноаминов:
   Серотонина, дофамина, норадреналина, либо недостаточности моноаминовых рецепторов в центральной нервной системе.

Данная гипотеза возникла на основе того, что химические вещества, ингибирующие обратный захват или метаболизм моноаминовых нейромедиаторов, демонстрируют антидепрессивный эффект.

Однако в рамках этой гипотезы невозможно было объяснить ряд фактов. Во-первых, снижение серотонина в синаптической щели не приводит к депрессии у здоровых людей. Во-вторых, быстрое увеличение серотонина в синаптической щели не согласуется с задержкой наступления клинического эффекта от потребления селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. В-третьих, результаты метаанализа взаимодействия между стрессом и генетическими аллельными вариантами, связанными с усилением или ослаблением функции транспортера серотонина (5-HTTLPR) при развитии депрессии, не показали сильной взаимосвязи.

2. Гипотеза потери нейропластичности. Глосит она о том, что в гиппокампе, а конкретно в зубчатой его извилине и других структурах головного мозга (дорсальной и вентральной префронтальной коре, передней поясной извилине, миндалине, стриатуме и таламусе) происходит снижение нейропластичности, а также изменение связи между этими структурами.

Нейропластичность - это способность мозга менять связи между нейронами под влиянием опыта, процессов и событий, которое тесно переплетается с нейрогенезом.

Прямо сейчас данная теория наиболее популярно в научном мире, в связи с новыми исследованиями. По их результатам, некоторые рабочие антидепрессанты как-раз возвращают эту самую нейропластичность, через разные факторы и механизмы (например повышение BDNF и агонизм cигма-1 рецептора).

Но стоп.
Вы меня спросите, причем тут опиодная система и в частности, MOR-рецепторы.
А я вам и отвечу.
Ещё как причем.

Мы рассмотрим исследование на мышах с конститутивным нокаутом (КО) генов MOR, DOR И КОР.

Острая фармакологическая активация MOR снижает депрессивное поведение в некоторых (например, LH у крыс, TS и FS у мышей, но не во всех исследованиях. Фармакологические антидепрессантоподобные эффекты агонистов MOR находятся в явном противоречии с уменьшением депрессивноподобного поведения, наблюдаемого у мышей MOR KO (Рисунок выше).

Есть несколько возможностей объяснить это несоответствие. Во-первых, конститутивные мыши MOR KO могли развить компенсаторное состояние приподнятого настроения. Во-вторых, экспрессия MOR может динамически регулироваться во время развития мозга, а MOR-зависимая сигнализация может демонстрировать как отрицательное, так и положительное влияние на настроение во время развития и взрослой жизни соответственно. В-третьих, острая (т. е. фармакологическое лечение) по сравнению с хронической (т. е. конститутивный KO) активацией MOR может иметь антидепрессантные или депрессантоподобные эффекты соответственно.

Прежде чем делать вывод, мы должны также учитывать то, что доклинические исследования также показывают сильную корреляцию между актива­цией опиоидных μ- и δ-рецепторов (о них чуть позже) и увеличением активности серотонинергических и дофаминергических путей, тогда как нарушения уровней β-эндорфина у депрессивных пациентов были связаны со специфическими клиническими симптомами, такими как сильная тревожность, фобия и обсессивно-компульсивное расстройство.

Функциональная низкоуровневая регуляция и/или десенсибилизация μ-опиоидных рецепторов в дорсальном роге спинного мозга (но не значительное уменьшение их числа), наблюдается при развитии различных невропатий

Было показано, что уровни β-эндорфина сыворотки (эндогенный опиоидный пептид, который связывается с опиоидными μ- и δ-рецепторами) были значительно повышены у пациентов с депрессией после лечения некоторыми антидепрессантами. Сообщалось также, что уровни плазменного β-эндорфина повышаются у пациентов после электросудорожного шока, использующегося для лечения депрессии. Другие данные показали, что долгосрочное лечение ТЦА увеличивает уровни энкефалинов.

Увеличенная плотность опиоидных μ-рецепторов наблюдалась в лобной и височной коре, а также в хвостатом ядре головного мозга лиц, пострадавших от самоубийства. С другой стороны, агонисты опиоидных μ-рецепторов оксикодон и оксиморфон улучшали настроение у больных с резистентной к лечению большой депрессии.

Таким образом, было предположено, что антидепрессивные действия некоторых антидепрессантов могут определяться не только блокированием обратного захвата моноаминов, но и активацией эндогенной опиоидной системы. Признак причастности эндогенной опиоидной системы к эффектам некоторых антидепрессантов (ТЦА, СИОЗСиН) подтверждался блокированием их антидепрессивных и антиноцицептивных действий антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном.

-Артекс, подожди... Выходит героин антидепрессант?

Как бы и да, но есть одно больше НО, которое полностью перекрывает преимущества использования агонистов MOR-рецепторов. И это но - ЗАВИСИМОСТЬ.

Мы и так с вами знаем, что активация MOR-рецепторов (a.k.a герыч) вызывает зависимость. Но всё, возможно глубже, чем вы представляете.

В исследованиях на людях было показано, что налтрексон (о нём тоже поговорим) значительно ослабляет субъективные эффекты амфетамина у лиц с амфетаминовой зависимостью и у здоровых лиц контрольной группы, а также снижает тягу к амфетамину и риск рецидива.
Это согласуется с исследованиями, связывающими опиоидную систему с гедонистическим компонентом вознаграждения.

Например, в исследовании над 10 здоровыми мужчинами примерно ~27 лет провели позитронно-эмиссионной томографию (ПЭТ).
С помощью данной процедуры, была проанализирована свзяь подсвеченных специальным радиоактивным веществом зон мозга (где есть MOR-рецепторы), при введении амфетамина.

И внимание.... Связи не было.

Буквально.

Но, мы помним о влиянии налтрексона на действие амфетамина.
Также,
Если вы внимательно читали статью, то уже знаете, что:

Хотя дофамин является основным нейромедиатором, ответственным за обработку вознаграждения, мышиные модели показывают, что опиоиды также вызывают вознаграждение независимо от дофамина.

По всей видимости, опиодная система имеет ГОРАЗДО большую роль в патогенезе ЛЮБЫХ зависимостей, чем мы думаем.

Наприм ер, опиодный анальгетик, средство harm reduction(уменьшения вреда)/заместительной терапии - Бупренорфин (BPN), обладающий MOR-агонизмом и KOR-антагонизмом проявляет стойкий антидепрессивный эффект.

В клинических работах низкие дозы BPN были эффективны у пациентов с резистентной депрессией и снижали суицидальные мысли. В доклинических моделях BPN уменьшал депрессивоподобное и тревожноподобное поведение у грызунов.

А теперь мы переходим к DOR(дельта)-рецепторам.

DOR-рецепторы. Прорыв в лечении резистентных депрессий?

Во первых, начнём с расположения. DOR (дельта)-рецепторы распологаются:

• Префронтальная кора (вентромедиальная и дорсолатеральная области)
• Орбитофронтальная кора
• Инсулярная кора
• Гиппокамп (поле CA1, CA3, зубчатая извилина)
• Парагиппокампальная кора
• Базальные ядра (стриатум, в т.ч. путамен)
• Nucleus accumbens (ядро прилежащего) — core и shell
• Субстанция нигра pars compacta
• Вентральная тегментальная область (VTA)
• Медиальные и латеральные ядра миндалины (basolateral и central nuclei)
• Таламические ядра (медиальное дорзальное и другие ассоциативные ядра)
• Гипоталамические ядра (париентальные и перивентрикулярные области)
• Периакидуктальное серая субстанция (PAG)
• Ядра ствола мозга: дорсальный вагальный комплекс и ретикулярная формация
• Спинной мозг — дорсальные рога (laminae I–V)
• Дорсальные корешковые ганглии (периферические сенсорные нейроны)
• Периферические сенсорные окончания в коже и внутренних органах
• Миноглия и астроциты (при воспалении/патологии)

Естественные вещества лиганды/активаторы - Энкефалины.

Синтетические агонисты будут подробно разобраны далее.

Эффекты в первую очередь обезбаливающие, противокашлевые, анксиолитические (противо-тревожные), антидепрессивные. О них и пойдет речь.

Начнём без вступлений.

Дельта-опиодные рецепторы обладают прямой антидепрессивной активностью, а если быть точнее - их агонисты:

1. Рецептор δ-опиоидов был клонирован в 1990-х годах. Сообщалось, что эти δ-опиоидные рецепторы были расположены в обонятельной луковице, коре головного мозга, полосатом теле, миндалевидном теле, гиппокампе, ядрах ствола мозга и спинном мозге у грызунов. Учёный Мадара (Не Учиха) предполагает, что схема распределения δ-опиоидных рецепторов в мозге человека с использованием специального-радиовещества частично соответствовала расположению основных регионов, участвующих в модуляции настроения и эмоций. Интересно, что учёный Филлиол обнаружил, что у мышей с нокаутом δ-опиоидного рецептора (об этом позже) наблюдалось увеличение времени неподвижности в тесте принудительного плавания.
   Это открытие также предполагает, что эндогенные системы δ-опиоидных рецепторов вносят значительный вклад в регуляцию настроения и эмоций.
2. Было показано, что базальные уровни сывороточного β-эндорфина (эндогенного опиоидного пептида, связывающегося с µ и δ опиоидными рецепторами) были значительно повышены у пациентов с депрессией после лечения антидепрессантами (флувоксамином в дозе 200 мг в сутки). Также сообщалось, что уровни β-эндорфинов в плазме были повышены у пациентов после прохождения ЭСТ (электро-судорожной терапии) для лечения депрессии, что предполагает, что эндогенные µ и/или δ опиоидные рецепторы были вовлечены, по крайней мере частично, в механизмы антидепрессивной активности ECS.
3. β-эндорфин быстро вызывал антидепрессивное действие у пациентов с депрессией.

Антидепрессантный потенциал непептидных агонистов δ-опиоидных рецепторов в основном оценивался в тесте принудительного плавания.

Тест принудительного плавания был разработан Порсолтом. Он стал самым популярным тестом на животных для оценки антидепрессивного потенциала. Широкое использование этого теста во многом обусловлено его простотой использования, надежностью между исследовательскими центрами и способностью обнаруживать широкий спектр антидепрессантоподобной активности.

Учёный Крайан разработал модифицированный тест принудительного плавания Порсолта, который обладал хорошей чувствительностью для обнаружения эффектов антидепрессантов у грызунов Этот тест включает измерение неподвижности, плавательного поведения и поведения лазания у грызунов при последующем воздействии плавания.

Все в настоящее время одобренные терапевтические антидепрессанты активны в этом тесте, снижая показатели неподвижности по сравнению с контрольными образцами. Например, результаты показали, что анализ антидепрессантов в тесте принудительного плавания позволяет различать серотонинергические препараты (например, флуоксетин), которые уменьшают неподвижность за счет увеличения плавания, и норадренергические (например, дезипрамин) и дофаминергические (например, бупроприон) препараты, которые уменьшают неподвижность за счет увеличения лазания. Другие антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты имипрамин и двойной ингибитор обратного захвата норадреналина/серотонина милнаципран, дозозависимо уменьшают время неподвижности и в равной степени увеличивают поведение лазания и плавания.

Следовательно, тест принудительного плавания должен отражать прогностическую валидность для скрининга соединений с потенциальной антидепрессивной активностью.

Учёные обнаружили, что подкожное введение непептидного селективного (точечного) агониста δ-опиоидных рецепторов TAN-67 в дозе 1–10 мг/кг крысам приводило к значительному увеличению продолжительности плавания в тесте принудительного плавания после подкожного введения. Эти результаты были аналогичным образом продемонстрированы в исследованиях с использованием других непептидных селективных агонистов δ-опиоидных рецепторов.

Другие непептидные агонисты DOR-рецепторов, такие как SNC80 и его производное BW373U86 оказывали антидепрессивное действие в тесте принудительного плавания у крыси мышей, о чем свидетельствует уменьшение продолжительности неподвижности и увеличение продолжительности лазания и плавания. Кроме того, антагонист MOR-опиоидных рецепторов налтриндол предотвращал снижение неподвижности и увеличение активности лазания, наблюдаемые при введении SNC80 и BW373U86.

Эти результаты свидетельствуют о том, что данные препараты проявили антидепрессивные эффекты, ИМЕННО опосредованные δ-опиоидными рецепторами, в тесте принудительного плавания. Интересно также то, что непептидный селективный агонист KOR-опиоидных рецепторов CI-977 (1–3,2 мг/кг) и агонист MOR-опиоидных рецепторов морфин (1–10 мг/кг) не оказали существенного влияния на продолжительность неподвижности и плавания, но значительно снизили продолжительность лазания после подкожного введения. |

Эти результаты свидетельствуют о том, что для проявления антидепрессантоподобных эффектов в тесте принудительного плавания необходима активация δ-опиоидных рецепторов (а не µ или κ).

Недавно группа ученых во главе Нагасе удалось синтезировать новый непептидный агонист δ-опиоидных рецепторов, названный KNT-127.

KNT-127 был разработан на основе структуры TAN-67 и его производного SN-28. Он продемонстрировал более высокое сродство к δ-опиоидным рецепторам, соответственно более низкое сродство к другим опиодным рецуепторам.

Интересно, что подкожное введение KNT-127 (0,1–1 мг/кг) вызвало значительное сокращение продолжительности неподвижности и значительное увеличение продолжительности плавания в тесте принудительного плавания, не влияя на спонтанную локомоторную активность у мышей. Кроме того, эти поведенческие изменения, вызванные KNT-127 (1 мг/кг), полностью антагонизировались селективным антагонистом δ-опиоидных рецепторов налтриндолом и были аналогичны наблюдаемым для трициклического антидепрессанта имипрамина (6 мг/кг).

Подкожное введение SNC80 (1–3 мг/кг) полностью отменило условное подавление подвижности в модели условного стресса страха, отражая подавление моторики, вызванное психологическим стрессом. Эти эффекты были антагонизированы селективным
антагонистом δ-опиоидных рецепторов налтриндолом (1 мг/кг).

Подобных непептидных препаратов, которые обладают СТОЙКИМ антидепрессивным эффектом ещё много. Но мы не будем заострять на них наше внимание, а перейдем к следующеей теме.

А именно, немного иному методу симуляции депрессии IN VIVO (на животных, в нашем случае мыши/крысы).
Дело в том, что тест принудительного плавания и тест подвешивания за хвост используются для оценки активности антидепрессантов в течение нескольких часов после лечения антидепрессантами у грызунов. Однако, как правило, терапевтический эффект антидепрессантов у пациентов проявляется через несколько недель. Интересно, что модель крыс с удаленной обонятельной луковицей (OB) уникальна тем, что она используется для оценки активности антидепрессантов после хронического лечения.

Обонятельная бульбэктомия, иначе говоря удаление обонятельной луковицы приводит к сложному каскаду поведенческих, нейрохимических, нейроэндокринных и нейроиммунных изменений, многие из которых отражают симптомы, наблюдаемые у пациентов с тяжелой депрессией. Эти изменения обычно развиваются в течение 1–2 недели и происходят независимо от сенсорной депривации. Несколько исследователей продемонстрировали, что поведенческие эффекты обонятельной бульбэктомии вызывают повышение различных показателей локомоторной активности, раздражительности и гиперэмоциональности

Было высказано предположение, что такое поведение напоминает психомоторное возбуждение, которое является диагностическим критерием депрессии. В дополнение к поведенческим изменениям, сообщалось, что обонятельная бульбэктомия изменяет адренергические, серотонинергические и возбуждающие аминокислотные рецепторы в корковых и лимбических областях способом, аналогичным изменениям рецепторов, наблюдаемым у жертв роскомнадзора, а иммунные функции подавляются способом, соответствующим подавлению иммунитета, наблюдаемому при клинической депрессии.

Кроме того, сообщалось, что обонятельная бульбэктомия привела к значительному снижению нейрогенеза в гиппокампе и субвентрикулярной зоне. Важно, что эти поведенческие, нейрохимические и иммунные изменения у крыс OB можно было улучшить путем субхронического лечения моноаминовыми антидепрессантами. Поэтому было предложено, чтобы крысы OB были полезными моделями депрессии для скрининга потенциальных терапевтических соединений. На основании этих результатов модель OB крыс считается одной из важных моделей депрессии у животных с точки зрения достоверности и предсказательной ценности.

Ранее было обнаружено, что гиперэмоциональное поведение, такое как укус, испуг, борьба и реакция драки у крыс OB, значительно обратилось после перорального лечения в течение 7 дней ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) милнаципраном (3–10 мг/кг) и/или СИОЗС флувоксамином (10–30 мг/кг). Интересно, что однократное лечение ни милнаципраном, ни флувоксамином не показало значительного эффекта на гиперэмоциональное поведение крыс OB.

Впоследствии мы исследовали антидепрессантоподобные эффекты у крыс OB путем лечения агонистом δ-опиоидных рецепторов SNC80.
SNC80 (1–10 мг/кг, внутрибрюшинно) показал дозозависимое и зависящее от времени снижение гиперэмоциональных реакций у крыс OB на 3, 5 и 7 день. Эти эффекты SNC80 наблюдались у крыс OB по крайней мере через 24 часа после последнего введения на 7-й день.

Эти значительные улучшения гиперэмоциональности под действием SNC80 (1 и 10 мг/кг) были значительно больше, чем у трициклического антидепрессанта дезипрамина (10 мг/кг, внутрибрюшинно). Удивительно, но SNC80 полностью вернул эмоциональные баллы к тем же уровням, что и у контрольных крыс с ложной операцией. Кроме того, SNC80 вызвал значительное ингибирование гиперэмоционального поведения крыс OB даже в большей степени на 7-й день по сравнению с таковыми на 3-й и 5-й дни, что позволяет предположить, что антидепрессантоподобный эффект SNC80 у крыс OB не вызывает толерантности. Модели OB могут быть полезны для прогнозирования антидепрессивного действия агонистов δ-опиоидных рецепторов после хронического введения.

Что мы имеем?

Гиперэмоциональные реакции в модели грызунов с удаленной обонятельной луковицей могут имитировать психиатрические симптомы (например, психомоторное возбуждение, тревогу, агрессию и раздражительность), наблюдаемые у пациентов с депрессией. Результаты исследований показывают, что агонисты δ-опиоидных рецепторов может быстро и эффективно лечить эти симптомы при депрессии. Например, вещество AZD2327 проходит исследование II фазы у взрослых пациентов с большим тревожным депрессивным расстройством

Механизм, ответственный за антидепрессантоподобные эффекты, вызываемые агонистами δ-опиоидных рецепторов, остается неизвестным.

Однако, высказано предположение, что дисфункция серотонинергической системы может быть обращена вспять путем активации δ-опиоидных рецепторов:


Несколько авторов заявили, что концентрация серотонина и его метаболита 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в тканях у крыс с удаленной обонятельной луковицей снижена в среднем мозге и лимбико-кортикальных областях, таких как фронтальная кора, гиппокамп и миндалевидное тело (см. обзор Song и Leonard (2005)).

Широко признано, что эти лимбико-кортикальные области (которые содержат основные проекции серотонинергических нейронов из дорсального ядра шва) важны для регуляции настроения и тревожности. В этой связи было продемонстрировано, что эти изменения у крыс линии OB обратились после хронического лечения СИОЗС, СИОЗСН и трициклическими антидепрессантами (см. обзор Сонга и Леонарда (2005)). Мы также предоставили первые гистологические доказательства того, что резекция обонятельной луковицы значительно снизила уровень триптофангидроксилазы (ТПГ; фермента, ограничивающего скорость синтеза серотонина) в дорсальном шве по сравнению с крысами, перенесшими ложную операцию, и что эти потери ТПГ-позитивных клеток у крыс линии OB были радикально обратимы лечением СИОЗС флувоксамином и СИОЗСН милнаципраном. Эти результаты согласуются с результатами авторадиографических исследований, которые показывают, что скорость синтеза серотонина в дорсальном шве крыс OB снизилась, и что это снижение было устранено субхроническим лечением СИОЗС циталопрамом.

Ранее мы продемонстрировали, что значительное снижение концентрации серотонина и 5-HIAA в тканях лобной коры, гиппокампа и миндалевидного тела нормализовалось при субхронической обработке агонистом δ-опиоидных рецепторов SNC80 у крыс OB. SNC80 также значительно обратил вспять потерю TPH-позитивных клеток, вызванную обонятельной бульбэктомией в дорсальном шве. Кроме того, недавно было сообщено, что непептидные антагонисты δ-опиоидных рецепторов, такие как NTI и его производные (HS-378, HS-459), подавляли деградацию предшественника серотонина триптофана, что позволяет предположить, что δ-опиоидные рецепторы могут модулировать доступность триптофана и серотонина. Эти результаты свидетельствуют о том, что устранение серотонинергических нарушений, наблюдаемых при субхроническом лечении SNC80, может играть ключевую роль в улучшении гиперэмоциональности и тревожного поведения в тесте с приподнятым крестообразным лабиринтом у крыс OB.

Также сообщалось, что пептидные и непептидные агонисты δ-опиоидных рецепторов увеличивают экспрессию гена нейротрофического фактора мозга (BDNF) в нескольких областях мозга. Интересно, что когда (+) BW373U86 (1–10 мг/кг) вводился крысам однократно, экспрессия мРНК BDNF значительно увеличивалась во фронтальной коре, гиппокампе, базолатеральной миндалине, эндопириформном ядре и первичной обонятельной коре. Siuciak и другие. (1998) сообщили, что хроническое лечение BDNF вызывало увеличение уровня мРНК триптофангидроксилазы и содержания 5-HT в ядрах шва крыс. Кроме того, было высказано предположение, что стимуляция δ-опиоидного рецептора может опосредовать нейрогенез и нейропротекцию посредством высвобождения BDNF.

Улучшение серотонинергических нарушений в лимбической коре при хроническом лечении SNC80 может быть связано с изменениями BDNF, вызванными δ-опиоидным рецептором.

Пептидные же агонисты DOR зачастую имеют тенденцию вызывать судороги и требуют больших дозировок для значимого эффекта, однако способны, тем не менее, к антидепрессивному эффекту и стимуляции экспрессии мРНК BDNF.

DPDPE дозозависимо снижал неподвижность в тесте принудительного плавания, что указывает на антидепрессантоподобный эффект [ F (3,22) = 4,964, P = 0,0088]

Как активировать DOR-рецепторы в домашних условиях будет дальше, а пока мы должны продолжить наше путешествие по опиодной системе.

KOR-рецепторы и аверсивная система мозга.
Стресс и Дисфория

Также, как и ранее, начнём мы с их расположения.

• Студенчатое ядро (nucleus accumbens) — шеловидное тело (вентральный стриатум)
• Черная субстанция (substantia nigra) — в парс компакта
• Вентральная букка шпора (ventral tegmental area, VTA) — отдельные нейроны
• Миндалина (amygdala) — в ядрах миндалины
• Гипоталамус — паравентрикулярное и перивентрикулярное ядра
• Гиппокамп — CA1/CA3 и зубчатая извилина
• Таламус — отдельные ядра (например, медиальные ядра)
• Ствол мозга — ретикулярная формация
• Периакидуктальное серая субстанция (periaqueductal gray, PAG)
• Спинной мозг — дорсальные рога (задние рога)

Основной лиганд - динорфин.

Его функции

• гробгробсмерть Дисфория;
• Тревожность;
• Анальгензия (снижение боли)
• Депрессия;
• Дереализация/Деперсонализация;
• Cтрах.
• Краткосрочное увелечение мотивации и АКТГ

Дисфория - антоним слова эйфория. От греч. "страдать, мучиться". Зачастую, дисфория это не отдельный симптом, а один из множества компонентов реакций на стресс.

Так вот, в дисфории, зачастую отвестственны именно каппа-опиодные или же KOR рецепторы, а вернее сказать их активация (например, естественным лигандом - динорфином).

Динорфин-KOR последовательная реакция работает через разные пути, включая подавление дофаминовых путей в лимбической системе, так и во многих других зонах, ответственных за настроение.

Мы уже обращались к этой иллюстрации, но мы делали это изучая DOR-рецепторы. Как мы видим, KOR также распологаются на моноаминовых нейронах.

Активация KOR вызывает дисфорию (определяемую в данном исследовании как неприятное или отвращающее состояние) у людей (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003) и продепрессивное поведение (включая то, что, как считается, отражает ангедонию, дисфорию и тревогу) у грызунов (Bals-Kubik et al., 1993; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006; Carlezon et al., 2009). Например, сальвинорин А — селективный агонист КОР, в настоящее время продаваемый как безопасный и легальный галлюциноген, — вызывает у людей тревожные и другие неприятные эффекты, которые удерживают от повторного или компульсивного использования (Гонзалес и др., 2006).

Два ключевых нейропептида, связанных со стрессом в мозге, которые могут опосредовать эти реакции, — это кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) и динорфин.

Фармакологическая активация CRF вызывает условный рефлекс отвращения места (далее. CPA) у грызунов (Cador et al.,1992), а антагонисты рецепторов CRF действуют как антидепрессанты у людей ( Zobel et al., 2000). Аналогичным образом, активация динорфинового рецептора (κ-опиоидного рецептора) вызывает отвращение к месту у грызунов и дисфорию у людей (Pfeiffer et al., 1986 ;Shippenberg and Herz, 1986). Степень совпадения этих поведенческих эффектов позволяет предположить, что КРФ и динорфин критически связаны в реакции на стресс.

Мы разберем исследование J Neurosci от 2008 года (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2612708/).

"Используя различные формы стресса, предположительно вызывающие дисфорию у мышей, мы обнаружили, что многократное принудительное плавание и неизбежный удар током ног вызывали аверсивное поведение, которое блокировалось антагонистом κ-опиоидных рецепторов (КОР) и отсутствовало у мышей без динорфина. Инъекция кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) или урокортина III, ключевых медиаторов реакции на стресс, вызывала аверсию места, которая также блокировалась делецией гена динорфина или антагонизмом КОР. Вызванное CRF отвращение к месту блокировалось антагонистом рецепторов CRF 2 антисаувигином-30, но не антагонистом рецепторов CRF 1 анталармином.

Напротив, отвращение к месту, вызванное агонистом KOR U50,488, не блокировалось антисаувигином-30. Эти результаты свидетельствуют о том, что аверсионные эффекты стресса были опосредованы стимуляцией рецепторов CRF, высвобождением динорфина и последующей активацией KOR. Используя фосфоселективные антитела, направленные против активированного KOR, для визуализации участков действия динорфина в мозге, мы обнаружили, что стресс и CRF каждый вызывали динорфин-зависимую активацию KOR в базолатеральной миндалине, прилежащем ядре, дорсальной части шва и гиппокампе. Конвергенция стресс-индуцированных аверсивных воздействий на динорфиновую систему оказалась неожиданной, указывает на динорфин как на ключевой медиатор дисфории и подчеркивает, что антагонисты κ-рецепторов являются перспективными терапевтическими средствами."

Отвращение к месту, вызванное стрессом, вызванным электрошоком, опосредовано системой динорфин/КОР. Значительное отвращение было очевидно к отсеку, ранее сопряженному с электрошоком, по сравнению с контрольной группой без электрошока. Контрольная группа без электрошока провела почти одинаковое время в обоих отсеках в течение 15-минутного сеанса.

Однако, мыши дикого типа (WT), предварительно обработанные антагонистом κ-опиоидных рецепторов norBNI (10 мг/кг, внутрибрюшинно), не показали значительного отвращения к месту после обучения электрошоку. У мышей без динорфина также не развилось значительного отвращения к месту после обучения электрошоку.

И это не единственные данные.

В другом исследовании, где мышей также обратали nor-BNI, в тесте Порслота (немного модифицированном), также показали ЗНАЧИТЕЛЬНОЕ снижение стресс-реакции.
Также, мыши с нарушенным геном продинорфина показывали ОТСУТСТВИЕ реакции на стрессовое событие (в нашем случае тест Порслота модифицированный).
Исследоваине - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2104777/

Что для нас очень интересно, помимо дисфории и стресса, некоторые аспекты действия агонистов KOR (в том числединорфин), включают в себя повышенную тревожность.

KOR и динорфин экспрессируются во всех областях мозга, связанных со страхом и тревогой, включая миндалевидное тело и расширенную миндалевидную железу.

А системное введение антагонистов каппа-опиодных рецепторов (KOR) снижает страх у грызунов, в тесте ERM (приподнятый крестообразный лабиринт) и снжиает условный страх в парадигме испуга.

Чтобы лучше понять механизм работы KOR и динорфина, мы рассмотрим селективный антагонист каппа-опиодных рецепторов - nor-BNI.

• Ускорение обучения.

Рассмотрим исследование на самцах мышей:

Мышей тестировали по специальной схеме, где за правильный ответ в порт для подачи жидкости подавали сахарозу.

Соответственно есть две группы, мыши которым давали физ.раствор и мыши, которым давали nor-BNI.

Неправильный ответ последствий не имел.

Группа NorBNI показала более быструю скорость снижения неактивного реагирования по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор

Другое исследование, от 2012 года (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23166745/)

Крысам, после шока на тревогу и крыс вводили антагонист KOR — nor-BNI:

Воздействие острого электрошока на крыс вызывало длительные (более 4 недель) страх (замирание) и тревогу (избегание открытого пространства в тесте оборонительного отстранения). Доза norBNI в 30 мг ослабляла страх, выраженный, когда крысы, подвергшиеся воздействию электрошока, были помещены в среду с электрошоком на 9-й день, но не на 27-й день после электрошока.

Доза norBNI в 30 мг вызывала устойчивые анксиолитические эффекты у крыс, подвергшихся и не подвергшихся воздействию электрошока. Во-первых, было обнаружено, что доза 30 мг уменьшала латентный период выхода в открытое поле в тесте оборонительного отстранения, проведенном через 30 дней после воздействия электрошока. Во-вторых, та же высокая доза также оказывала анксиолитические эффекты как у крыс, подвергшихся воздействию электрошока, так и у крыс, не подвергшихся воздействию электрошока, о чем свидетельствует уменьшение среднего времени, проведенного в камере отмены.

Также, довольно интересные результаты вышли в исследовании Джона Э. Келси (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25591478/):

Селективная блокировка каппа-опиодных рецепторов, в следствии введения 20 мг/кг внутрь брюха мышкам, зависимым от морфина (дополнительно им вводили налтрексон, для того, чтобы спровоцировать синдром отмены), значительно уменьшало выделение фекалий в течении 30-минутной "ломки".

Это, если вы ещё не поняли, указывпает на то, что связывание агонистов KOR (например динорфина), усиливает абстинентный синдром (ломку/отмену) и его дисфоричные последствия. Антагонисты KOR, однако способны лечить это.

Интересные данные уже на людях, по агонистам KOR:

В доклинических моделях было показано, что селективные агонисты KOR, включая U50488, оказывают депрессивно-подобное и тревожно-генное действие в ряде поведенческих скрининговых тестов на депрессию. Исторически первые селективные агонисты KOR были испытаны на людях в период разработки новых анальгетиков. В это же время селективный агонист KOR спирадолин также был выведен на стадию клинических испытаний при болезни Паркинсона. Было показано, что селективные агонисты KOR вызывают негативные аффективные состояния, включая когнитивные дефициты, спутанность сознания, дисфорию, тревогу и психоделические эффекты, которые включали зрительные галлюцинации, слуховые нарушения (слышание реальных голосов как искаженных, полные слуховые галлюцинации (слышание голосов, которых не было), и параноидальный бред преследования.
Некоторые исследования показали, что агонисты KOR могут вызывать изменения в восприятии тела и окружающей среды, а также чувство отстраненности. Эти эффекты могут быть связаны с влиянием KOR на корковые области, участвующие в интеграции сенсорной информации и формировании самосознания, что показывает достаточно большую роль в ДП/ДР.

В одном примечательном примере через 10 минут после острой инъекции селективного агониста KOR энадолина здоровый доброволец стал агрессивным из-за бреда, что персонал пытается причинить ему вред, сговорившись «разрушить его разум».

Также, антагонисты KOR повышают BDNF:

Центрально вводимый nor-BNI (20 мкг, icv) снижал неподвижность и увеличивал экспрессию мРНК BDNF в гиппокампе на 1-й день, а не на 3-14-й день после введения. Системное введение селективных антагонистов μ-, δ- и κ-опиоидных рецепторов не блокировало антидепрессантоподобные эффекты, вызванные nor-BNI. Напротив, внутримышечное введение nor-BNI за 7 или 14 дней до этого значительно блокировало последующее снижение неподвижности и повышение экспрессии мРНК BDNF, вызванное nor-BNI.

Глава 2.
Биохакинг опиодной системы.

Дисклеймер: Не всё ниже перечисленной является заверенным двойными-слепыми плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями. С этого момента я буду упоминать отзывы пользователей, мой личный опыт и практику моих подопечных.

Глава 2.1
Биохакинг опиодной системы с помощью фармакологии.

1. Модуляция MOR. Налтрексон.

Антагонист опиодных рецепторов, является производное налоксона (тоже антагониста опиодных рецепторов, но менее избирательного).
Наиболее сильный антагонизм проявляет к MOR-опиодным рецепторам, в меньшей степени КОР и еле-еле трогает DOR-рецепторы.

В клинической практике применяется крайне общирно:

• Лечение опиодной, алкогольной, порно зависимости - в Дозировке от 25 миллиграмм. Имеет крайне высокую эффективность;
• Реанимация при смертельной передозировке опиатами;
• Лечение ДП/ДР (см. Работы Нуллера) - эффективность от 30%;
  
  Также, отдельно хочу упомянуть эффективность протокола низких дозировок налтрексона (LDN), включая такие расстройства как:
  
• Аутоиммунных заболеваний щитовидной железы
• Рака;
• Синдрома хронической усталости
• Хронической боли;
• Болезни Крона;
• Фибромиалгии;
• Синдрома войны в Персидском заливе;
• Рассеянном склерозе;
• Миалгическом энцефаломиелите.

В конкретно нашем случае, я предлагаю использовать протокол LDN, следующим образом:

Приём налтрексона 2-6 (в некоторых случаях больше) миллиграмм перед сном.

Налтрексон при таком приёме ощутимо повысит чувствительность MOR рецепторов [апрегуляция], о которых я рассказывал в самом начале статьи.

От части, данный протокол обоснован коротким периодом полувыведения налтрексона и чуть-чуть бОльшим у его метаболита — 4 и 13 часов соответственно.
Также, налтрексон, на период его действия блокирует значительную часть дофамина.

Что это даст:

1. Легкость и хорошее настроение в течении следующего дня
2. Антидепрессивный эффект
3. Получение положительных эмоций от рутины и скучных дел.

Опыт моего коллеги, Кирилла [Его телеграм канал] в применении данного протокола:

Что-ж, растворил 50 мг в обычной воде и сделал спрей, погнали!

Брызгал на ночь, каждый день повышая дозировки. Дозировки буду описывать условные, так как не рассчитывал точно сколько в одном пшике действующего компонента.

В первые дни было 2-4 мг. После запшикивания в нос, быстро наступали первые эффекты - обезболивание и пришибленность, эмоциональная отстранённость. Похоже на выход из действия одного известного диссоциатива по окончанию часа.

На третий день проверил, кажется мне или нет эмоциональная отстранённость. Ложился спать не сразу, забрызгался вечером 4 мг. Позанимался вечерними делами, и явно подтвердил это состояние. Словно находишься в броне-поезде, мир эмоционально ощущается издалека 👳‍♂️

По утру за все эти дни присутствовал отскок - хорошее эйфоричное настроение. С утра просыпаешься как в детстве, с приятными снами, а потом с ощущением благополучия. Утреннее настроение потом стабилизируется в стандартное через час.

Мне этого оказалось недостаточным и я совершил глупость, повысил дозировки до 6-10 мг. Подумал, что утренний эффект, это плацебо, и теперь лучше явно проверить с более высокими дозировками. После дозировки примерно 6-8 мг, следующий день прошёл довольно тухло - но списал я всё на магнитные бури, а не налтрексон. Не учёл же я глупенький, что у налтрексона накопительный эффект есть! Мини дозировки в пике держат 4-6 часов, но полное выведение метаболитов данного препарата происходит только через 13 часов.

На следующую ночь максимально много забрызгал, на глаз где-то 10 мг. Следующий день с утра был ужасным, утреннюю йогу выполнил на отшибись - она мне не принесла физического удовольствия как это обычно бывает. Пришибленность была такая, словно недавно принял налтрексон, с физическим обезболиванием. Настроение, как на отмене прегабалина - абсолютно не хотелось общаться с людьми, ощущение что изъяли душу, на грани панической атаки. Я сильно испугался того, что останусь в этом состоянии надолго. Чистое страдание 🪱

К вечеру это стало так не выносимо, что аж пришлось выровняться фенибутом и экстрактом полигалы. Помогло.

И кажется, что к вечеру содержание антагониста опи-мю в крови стало снижаться - потому что ощутилась резкая активация всего того, что было выключено. И ощутил я это глубинно, словно пробуждённые рецепторы прочистили как ствол ружья - шомполом. Это очень чисто можно было отследить.

Особенно ярко было на следующий день, ну это явный отскок свободных эндорфинов. Я подлетел с кровати на эйфории, с максимальной собранностью и удовольствием сделал йогу. Далее меня несло, на импульсивной мыслишке полетел купаться, у нас выпал снег - думаю, ну то что надо, сейчас буду себя проверять. К уличной температуре заметил появилась устойчивость, мне было так комфортно физически, и прикольно по настроению - словно я нахожусь не в затхлом мегаполисе, а в солнечной Доминиканской Республике и разгуливаю по белоснежному песочку. Под музыку особенно было хорошо. Искупался собственно тоже не плохо, несмотря на холодный пронзающий ветер. Гифку кину в комменты, всё снял)

Ну а дальше что ожидается? Отскок закончился и долгосрочной оптимизации настроения не чувствуется. Есть конечно такой момент, что теперь каждое утро приятно просыпаюсь, зная как обычно мне не нравится это делать. Но это на грани того, что еле отслеживается. В целом нет никакой более повышенной чувствительности опи-рецепторов, хотя может и не замечаю.

По итогу, что скажу по микродозингу налтрексона? Это страдание с наградой, кнут и пряник - не знаю ещё какие метафоры можно было бы применить. Специфичный биофакинг, а долгосрочной регуляции нету. Интересно для того, чтоб прощупать свою опи-систему, понять что с её блокировкой наступает полная ангедония, не возможность быть счастливым. Это приводит к пониманию что опиоидная система у нас настолько фундаментальная, что беречь её следует смолоду! И не баловаться с ней! 🙏

Однако, есть и те, на кого налтрексон и в высоких дозировках практически не действует:

Вот отзыв пользователя @ATmega328_p, уверенного потребителя агонистов MOR. (ник телеграм):

"Принимал в первый раз 50 мг налтрексона, затем неожиданно пришлось заниматься сложной физ. нагрузкой. На фоне нагрузки появились тошнота, высокое давление, боль в висках. Как закончилось, отдохнул. Ночью при засыпании побаливал висок, было ощущение высокого давления, но в итоге уснул без снотворных.

В следующий день снова принял 1 капсулу, но уже не надо было таскать 10 мешков картошки. Эффект заметил лишь через 2 часа - потливость и лёгкое давление в висках.

Через полчаса появились сонливость, анальгезия и спокойствие. Не понимаю, то ли плацебо, то ли сложная фармакология, но эффект напоминал лёгкий агонист мю-опиоидных рецепторов. Ощущается небольшая отстранённость от мира, но не на уровне противного brain fog, а на уровне агонистов мю-опиоидных рецепторов. Даже разговаривал немного заторможено, как под агонистами MOR

Обезболивание и приятная сонливость кончились через 5 часов после приёма. Причём ни на каком из этапов не было дисфории. Напротив, на этапе анальгезии было как-то спокойно и приятно

Но по аптечной цене есть капсулы - дорого, планирую делать спрей. Насчёт спрея: в дозировке 0.5 мг/пшик, лишь по-началу курса давал лёгкий brain fog. Затем я пшикал его каждый день по много раз, явного эффекта не наблюдал"

2. Регуляция DOR-рецепторов.

И тут проблема. На СНГ рынке ничего нет, по крайней мере на момент написания данной статьи.

Но, я нашел действенное и эффективное решение. И это, внимание......

ЦЕРЕБРОЛИЗИН.

Я уже описывал его в статье "Ключ к лечению СДВГ и тревоги или как восстановить ГАМК-нейроны.", по этому лишь кратко перескажу:

Является нейропептидом. Представляет собой фракцию из мозга свиньи. Содержит в себе множество разных пептидов (от 638 до 14635), например, но не ограничиваясь:

• BDNF - Нейротрофический фактор головного мозга. Неизбирательно стимулирует рост и выживание нейронов (преимущественно в зубчатой извилине гиппокампа), а также участвует в синаптической пластичности, которая необходима для обучения и запоминания
• CTNF - Цилиарный нейротрофический фактор. способствует синтезу нейротрансмиттеров и разрастанию нейритов в определенных популяциях нейронов. Этот белок является мощным фактором выживания для нейронов и олигодендроцитов и может быть важен для снижения разрушения тканей во время воспалительных атак.
• GDNF - Глиальный нейротрофический фактор. GDNF поддерживает жизнь, стимулирует рост и развитие дофаминергических и моторных нейронов, а так же модулирует активность NMDA-рецепторов.
• IGF-1 и IGF-2 - Инсулиноподобный фактор роста 1 и 2. Эти факторы стимулируют рост, развитие и дифференцировку клеток и тканей организма, и неважно нейроны в мозге это или мышцы.
• NGF (де-юро быть не может, но по факту присутствует) - Фактор роста нервов. Отвечает за выживание, рост и развитие симпатических и сенсорных нейронов. Во взрослом организме NGF влияет на экспрессию ионных каналов, синтез нейротрансмиттеров и нейропептидов, а также плотность иннервации — уровень снабжения органов и тканей нервными клетками. NGF регулирует размер тела нервных клеток, разветвление дендритов и разрастание аксонов.
• NTF-3 и NTF-4. Нейротрофины 3 и соответственно 4. Способствует росту и дифферинцировке нейронов, в том числе в активированной микроглии.

Но в той статье я опустил тот факт, что церебролизин:

1. Содержит пептидные, естественные агонисты DOR(Дельта) опиоидных рецепторов.
   Церебролизин, содержит в себе невероятное множество Энкефалинов, которые, ввиду способа ввода препарата (ВМ/ВМ или интраназально), являются КРАЙНЕ эффективными.
2. В купе с остальными состовляющими церебролизина, оказывается крайне мощный и комплексный эффект на множество депрессивных и тревожных расстройств.
3. В отличии от классических пептидных агонистов DOR, не вызывает их типичных побочных эффектов.

Протокол использования:

5 мл внутримышчено (колоть), в течении 21 дня.

Что вам даст церебролизин:

• Антидепрессивный эффект, усиленный нейропептидами ;
• Повышение пластичности мозга и ускорение обучения;
• Улучшение памяти, зрения и внимания;
• Легкий анксиолитический эффект;

3. Антагонизм KOR | nor-BNI.

В данной статье уже был упомянут nor-BNI и его, например, анксиолтические (противотревожные) эффекты.

nor-BNI/Норбиналторфимин — необратимый, крайне селективный (изибирательный) антагонист KOR, действующий через эндогенную киназу - JNK, которая находится на рецепторе.

Как уже было описано, nor-BNI как-бы "убирает" саму реакцию на стресс, особенно её "дисфорическую" часть. Также он обладает некоторым прямым анксиолтическим эффектом.

К сожалению, не существует исследований nor-BNI на людях, а краткий обзор материал IN vivo (на животных) есть в данной статье.

Данное вещество может способствовать разрушению старых паттернов поведения и реакций на стрессовые ситуации, что может быть крайне эффективно в лечении:

• Депрессии;
• ПТСР;
• Тревожности.

Важно понимать, что это вещество крайне опасно и может вызывать нейровоспаление [что это и как с ним бороться - читать тут], также и в некоторой степени нарушать работу сердца.

Я рекомендую использовать минимально возможные дозировки, от 100 до 700 микрограмм раз в три дня.

Отзыв биохакера, который пробовал nor-BNI, @EVILMVNE:

"По праву ТОП-1 компаунд из всех, что оправдывает свой титул слихвой. После него произошло именно то, о чём я говорил менеджеру в шутку после первого же прыска нор-БНИ: "Жизнь разделилась на до. И после.". нор-БНИ вернул меня таким, какой происходил до всех своих травм. Не спорю. Не злюсь. Не осуждаю. Теперь я знаю. Я слон. Я Нормис. Сильнейшие изменения за только один месяц. Не только поведение. Мысли изменились. Исцелились. Круче даже психоделиков в каком-то роде. Делаю замечания всем. Вне зависимости от социального статуса. Роста. Количества людей в толпе. Делаю устные замечания своему начальнику на работе. Никогда не отвожу взгляд от людей. Тело стало двигаться уверенно. В голове 24/7 тихая заводь и в одный штиль. Лучшее. Что я вообще пробовал."

Глава 2.2 | Натураный биохакинг опиодной системы.

И действительно, есть один способ, как каждый день, без последствий и ДАЖЕ С ПОЛЬЗОЙ - взламывать свою опиодную систему.

И способ этот - Интенсивные тренировки.

"Мозг посылает сигнал об опасности, когда человек долго тренируется. Этот сигнал выражается в мышечной боли. Обычный человек просто отдыхает, когда чувствует её. Но на самом деле, человек способен на большее.

Если не обращать внимание на боль и продолжать тренироваться, она в конце-концов исчезнет.
А тело испытает... Невиданный прилив сил.
-Да, благодаря выделению эндорфинов в мозгу." - Сериал "Боец Баки" - 4 серия.

Действительно, во время интенсивных тренировок в нашем мозгу выделяются эндорфины - эндогенные агонисты MOR-рецепторов.
Они дают нам эйфорию, снижение (вплоть до нуля) чувства боли и усталости.

Особо известна нам "Эйфория бегуна*".

Бегуны, особенно марафонцы, чувствуют резкое поднятие настроения, даже подобие наркотической эйфории.

Действительно, я — автор данной статьи сам являюсь бегуном. И это невероятно. Когда я бежал полумарафон, я несколько раз испытывал это чувство.

На самом деле, при интенсивной тренировке содержание эндорфинов в крови может вырасти в 5 раз по сравнению с уровнем покоя, удерживаясь в повышенной концентрации в течение нескольких часов.

В ходе коротких и интенсивных упражнений также выделяется эндорфин, но в несколько меньших количествах.

1. High-intensity interval training.
   
   Проще говоря, взрывные и быстрые упражнения, с минимальным временем отдыха между подходами и повторениями. Как пример можно рассмотреть восточную систему тренировок "ТАБАТА".
2. Бег. Просто бегать. Попробуйте пробежать 10 километров.
3. Обьемный интенсивный тренинг. Это может истощать ЦНС, но даст вам незабываемые ощущения, полное уничтожение тревоги.
   
   
   TLDR:
   1. Рецепторы опиодной системы (MOR/DOR/KOR) с описанием их роли и механизмов.
   2. Реальный и доступный биохакинг опиодной системы.

[Мой телеграм-канал] - Подписывайтесь.

[Консультации/Ведение/Лечение у меня]

1*. В эйфории бегуна также задействована и эндо-каннабиноидная система.

Источники:

Большая часть есть в самой статье, вот некоторые дополнительно -
https://docs.google.com/document/d/e/2PACX-1vSUNdMaBP59sYAJmbdRzLOUGwewVRZiS8dLRpbMzzEE8k6GT4eu5MazntJKSblpYw/pub

Дипломная работа моего хорошего друга — Дмитрия Ежова, на тему церебролизина. В ней абсолютно все источники, исследования и подтверждения.

Роль агонистов DOR рецепторов (в самой статье также множество источников, на которые я сам опирался, включая работы Мадары) - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3468877/

Также про роль всех опиодных рецепторов - https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3594542/


Роль KOR и динорфина:
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2612708/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2939016/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2819644/

По возможности, буду добавлять источники.

Как вы уже знаете, я один из первых, кто попробовал данный ноотроп в странах бывшего СНГ. Я давно веду усиленную борьбу с дезинформацией и обманом в этой области, и я думал, что поводов больше не осталось, враг повержен. Но нет: не так давно я услышал гипотезы о опасности совершенно иного уровня.

Прежде чем продолжить, я бы хотел напомнить о том, что же такое эта «DIHEXA».

Дигекса – ноотроп, «склейка» простых аминокислот, который изначально синтезирован из ангиотензина IV.
Тут кратко скажу, что ангиотензин — это действительно гормон, и он входит в так называемую ренин–ангиотензиновую–альдостероновую систему (RAS): эта система играет роль в работе сердца, артериального давления, кровотока и даже водно-солевого баланса.

Дигекса имеет крайне интересный и селективный (это важно запомнить) механизм действия. Она является уникальным агонистом (активатором) рецептора c/met, который является типичной мишенью HGF, но также облегчает + усиливает связь и ответ самого рецептора — димеризацию.

Более подробно механизм действия DIHEXA описан в моей статье 2023 года, рекомендую к прочтению [читать].

Как следствие данного воздействия, дигекса стимулирует синаптогенез (рост, развитие и выживание синапсов — связей между нейронами), нейрогенез (рост, развитие и выживание самих нейронов).

Но DIHEXA не ограничивается данными эффектами. Также, из-за своего механизма действия она стимулирует активность тирозингидроксилазы и, как следствие, облегчает синтез дофамина и норадреналина.
В исследованиях на мышах DIHEXA дозозависимо обращала буквально вспять модели болезни Альцгеймера, а при введении каиновой кислоты помимо обращения вспять улучшило состояние мышей выше, чем до отравления каиновой кислотой (а она разрушила около 60 % всех нейронов).

Кстати, в исследованиях на людях (да, дигекса уже не экспериментальное вещество) DIHEXA также показывает удивительные результаты.
На этом краткая справка окончена. Теперь — к тому, с чего мы начинали.

Первая и самая популярная гипотеза опасности DIHEXA — стимуляция роста опухолей. Эта гипотеза берет начало с сообщения некоего «соавтора/участника разработки» DIHEXA на американском форуме, где он выразил опасение.
Это сразу подхватили все, кому ни лень, и стали цитировать. Однако пост был написан в крайне эмоциональном стиле и, по факту, не имел никаких оснований, кроме личных догадок автора.

На самом деле DIHEXA имеет множество научных исследований, и никакой онкогенности обнаружено не было. Также нет каких-либо доказательств даже самой возможности таких свойств. Я подробно разбирал эту тему в своем телеграм-канале (ссылка).

Однако совсем недавно я наткнулся на новые гипотезы. Я хочу разобрать их более подробно.

Дигекса же производное ANG4? Значит, она имеет прямое влияние на RAS и, как следствие, может оказывать негативное влияние на самые разные системы организма.

DIHEXA действительно производное ангиотензина 4, как я и написал выше, НО — большое «но».
Дигекса использует укороченный и модифицированный скелет, вследствие чего приобретает высокую селективность к ЦНС и очень низкую аффинность к AT₁/AT₂-рецепторам и IRAP-рецепторам. По итогу DIHEXA утрачивает реальную гормональную активность. Все опубликованные и патентные данные (WO 2019/135226 A1; Neuropharmacology, 2020; Neuro-Psychopharmacology, 2022) едины в том, что DIHEXA не нарушает водно-электролитный баланс и не вызывает эндокринных сдвигов.

Дигекса может за счет неких механизмов оказывать активность в отношении вазопрессиновых рецепторов и, как следствие, оказывать потенциальный вред.

На самом деле DIHEXA имеет Ki > 10 μM для всех подтипов рецептора вазопрессина (V1a, V1b, V2). Это крайне низкое сродство, и даже при 100-кратном повышении эффективных дозировок DIHEXA не будет проявлять активности в отношении AVP-системы.
Ни в одной публикации, ни in vitro, ни in vivo, не было обнаружено практически НИКАКОГО влияния ни на рецепторы вазопрессина, ни на систему RAS. Это исключительные фантазии и выдача желаемого за действительное, ибо ни в одном анализе/исследовании/тесте не были выявлены ни канцерогенность, ни гормональное действие.

Теперь я хочу затронуть тему эффективных дозировок DIHEXA.

В чем собственно недопонимание? Ведь в исследованиях DIHEXA in vivo эффективными дозами в пересчёте на человека являются 10–13 мг.

Проблема в том, что DIHEXA сама по себе имеет довольно низкую пероральную биодоступность, и чтобы нивелировать эту проблему, люди стали смешивать её с растворителем DMSO. Он значительно повышает липофильность и биодоступность DIHEXA. Некоторые люди стали выражать мнение о том, что дозировки 10–13 мг в таком виде опасны и слишком велики.

Чтобы внести ясность, я хочу проанализировать фосфорное производное DIHEXA — ATH-1017, именно он исследован на людях и, скорее всего, в скором времени появится на американском рынке.

• Его эффективные и безопасные дозировки в исследованиях на людях: 50–150 мг.
• По данным WO 2019/135226, Example 14; SprintRx Therapeutics, ATH-1017 равен примерно 30 % чистой дигексы.
• Следовательно, эффективными и точно безопасными дозировками DIHEXA на людях, введенными в виде раствора DMSO сублингвально, можно считать 12–40 мг.

Это крайне грубое сравнение, но в данной ситуации оно подходит.

Итак, на данный момент нет повода переживать за опасность дигексы. Хотя стоп, а что если она метилирует ДНК?..

На это я хочу сказать одно.

Чайник Рассела
бремя доказательства лежит на утверждающем

Ждите трансляцию и всем хорошего дня!

Телеграмм канал

Консультации у меня

1. Консультация.
   Сбор анамнеза — обследование — список назначений и рекомендаций + один созвон.
2. Ведение один месяц/три месяца.
   Сбор анамнеза — обследование — список назначений и рекомендаций + 6 созвонов в течении месяца.
   Нацеленно на длительную работу, корректировку назначений и лучшее лечение.

С 2023 по 2024 год я предоставлял консультации совершенно бесплатно. В настоящее время Я больше не занимаюсь благотворительной деятельностью.

Примеры моих работ:
Обзор и анализ опиодной системы как перспективной цели лечения патологий психики.
Просветительская статья про нейровоспаление и ибудиласт как способ лечения.
Научно-популярная статья про фтор и его вред.
Критический обзор рисков приёма DIHEXA.

В данном ценовом диапазоне Я работаю по медицине и психофармакологии.
Работа в направлении достижения спортивных целей и использование ААС и её ценовой вопрос обсуждается индивидуально.

Важно:
Я не работаю с теми, кто не хочет ничего делать.

T.me/Sonodzaki_Artex

Отзывы

• Баклофен ;
• Фенибут;
• Прегабалин (разными путями);
• Габапентин (разными путями);
• Этанол (алкоголь).

Также, мы немного коснемся роли именно ГАМК системы в механизмах тревоги и её связи с другими системами.

Краткая справка:

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК/GABA) — синтезируется из глутаминовой кислоты. ГАМК является основным тормозным медиатором в нашей нервной системе (а в недозрелом мозге ещё и активатором).ГАМК и ГАМК-рецепторы выполняют роль противоположную глутамату — тормозить нервную систему.

Важно! ГАМК синтезируется из глутамата, с помощью витамина B6.

Что интересно, так это то, что ГАМК способствует росту ГАМК-эргических нейронов.

В нашем мозге существуют 3 подтипа ГАМК рецепторов:

• ГАМК-А
• ГАМК-Б
• ГАМК-С

Начнём мы по порядку, с ГАМК-А.

В первую очередь, следует сказать, что этот подтип рецептор «быстрого» реагирования. Это означает, что рецептор довольно быстро активируется и также быстро теряет чувствительность.

Данный тип рецепторов является ионотропным. Тобиш при связывании ГАМК с рецептором внутри нервной клетки открывается ионный канал, и ионы хлора устремляются в клетку, снижая ее активность.

В целом, стимуляция ГАМК-А вызывает быстрое расслабление, седацию, и сон. (зависит уже от подтипов рецепторов ГАМК-А, но их мы рассматривать не будем). Также длительная стимуляция может привести к активации дофаминовых нейронов (системы вознаграждения)

Некоторые активаторы (агонисты) ГАМК-А рецепторов:

ГАМК (эндогенный);

Глицин (эндогенный);

Мусцимол (красный мухомор);

Разного рода бензодиазепины и барбитураты;

Этанол.

ГАМК-Б

Этот подвид-рецептор медленного типа действия. Медленно активируется и также медленно теряет чувствительность. Является основной мишенью препаратов, описанных в начале статьи. Стимулирует выработку цАМФ.

Является метаботропным (регулирует калиевый канал). Взаимодействует с G-белком,в том числе с классом C. Тобиш действует не напрямую, а о через «посредников».

Стимуляция данных рецепторов вызывает:

Упрощение общения;

Усиление эмпатии;

Расслабления мышц;

Уменьшение депрессии и тревоги;

Уменьшение боли и воспаления;

Стимулирование дофаминовой системы.

Некоторые активаторы (агонисты) ГАМК-Б рецепторов:

Баклофен;

Фенибут;

Теанин;

Прегабалин (частично);

Габапентин (частично);

Оксибутират натрия.

ГАМК-С. Подвид-рецептор медленного типа действия, однако является ионотропным (как и ГАМК-А).

Активируется при значительно более низком уровне ГАМК, нежели другие рецепторы.

Имеет возможную роль в проблемах с памятью и заболеваниями зрения.

Играют роль в локальных тормозных процессах и в также в зрении.

Однако, по данному подтипу информации значительно меньше.

На самом деле, система ГАМК играет колоссальную роль во всём нашем теле. ГАМК-система играет роль в самых разных системах организма:

Тревожность и страх;

Депрессия;

Мотивация;

Общение;

Память;

Сон.

Например активация ГАМК нейронов в амигдале устраняет и/или снижает страх, за счёт торможение нейронных клеток.

Однако, при нарушении работы систем ГАМК/ГЛУТАМАТ (но не ограничиваясь ими), может произойти сбой в работе мозга, что приводит к:

• Проблемы с вниманием и концентрацией разного генеза, в том числе возможно СДВГ;
• Тревожность и тревожное расстройство личности;
• Проблемы со сном;
• Хроническая усталость.

Особенно интересно в данном контексте нам СДВГ (в том числе различные проблемы с удержанием внимания на одном обьекте).

На самом деле ГАМКергическое торможение вовлечено в несколько нарушений развития, включая СДВГ и расстройство аутистического спектра. Как основной тормозной нейротрансмиттер в зрелом мозге, ГАМК изначально является возбуждающим в развивающемся мозге. ГАМКергические нейроны особенно восприимчивы к повреждениям во время аномального развития, ибо возникают из другой области нервной трубки, чем глутаматергические нейроны, с которыми они должны позже интегрироваться.

Было проведено несколько научных исследований, по результатам которых можно сделать некоторые выводы:

1. Выполнение конкурентных действий, например переключить внимание с одного обьекта на другой, зависит от уровня ГАМК в области фронтальной коры (и чувствительности ГАМК-рецепторов).

2. Тормозная функция коры головного мозга, посредством ГАМКергической

передачи, может быть жизненно важной для фильтрации сенсорной информации

и выбора соответствующих поведенческих реакций.

Что это значит?

А значит это то, что при СДВГ, вероятнее всего у людей нарушена не только дофаминергическая система, но также и ГАМКэргическая. Ещё более интересно, что эти системы взаимосвязаны. Таким образом, мы можем увеличить эффективность лечения СДВГ, повысив чувствительность дофаминергических и ГАМК рецепторов.

Например если вы не можете сконцентрировать внимание на деле, вечно отвлекаетесь на что-то (например короткие видео), возможно проблема в том числе в ГАМК-нейронах.

Таким образом, мы приходим к выводу, что если комбинировать препараты повышающие чувствительность дофаминовых нейронов с препаратами, которые повышают чувствительность ГАМКэргических нейронов, можно добиться стойкого анти-СДВГ эффекта.

Также, низкий уровень ГАМК имеет прямую корреляцию с апноэ, низким уровнем осознания. Чувствительность ГАМК нейронов имеет ПРЯМОЕ воздействие на систему мотивации и дофаминергические нейроны (в обе стороны).

Глава 1. Лечение, породившее необходимость лечения.

Спустя какое-то время страданий, человек идёт к врачу со своими жалобами. Для примера возьмем тревогу.

Типичный врач выписывает ему фенибут/баклофен/габапентин/прегабалин (возможно ещё CИОЗС и атаракс, но сегодня не об этом).

Человек начинает приём по инструкции, но со временем он замечает, что ему требуются всё большие и большие дозировки для поддержания «нормального» состояния. Возможно человек принимает попытку бросить данные препараты, но он сталкивается с тем, что уровень страха без них настолько велик, что это невозможно терпеть.

Человек продолжает приём….

И круг замкнулся.

Причина этому — снижение плотности (чувствительности) ГАМК-эргических рецепторов.

При длительной стимуляции эти рецепторы снижают свою плотность и как следствие — чувствительность.

Это приводит к:

• Сильнейшему страху и тревоге
• Депрессии
• Отсутствию сна
• Проблемы с вниманием различного генеза, включая СДВГ (распыление фокуса на всё, кроме дел)

Глава 2. Решении проблемы.

Рассуждая о том, как же вернуть чувствительность ГАМК рецепторам, я пришел к выводу, что на отмене препаратов, описанных выше требуется не только поднимать чувствительность ГАМК нейронов, но и поддерживать (однако не стимулировать рецепторы) уровень ГАМК в мозгу.

Также, для наиболее быстрого восстановления ГАМК-нейронов и нейронных сетей имеет смысл использовать нейропептиды.

Прежде чем перейти к моему протоколу лечения, хочу сразу оказать ваше внимание на один нюанс.

Я не включаю с свой протокол все препараты, которые могут иметь эффективность. Есть несколько факторов, на которые я ориентируюсь:

1. Эффективность.

2. Безопасность.

3. Доступность.

4. Цена.

Итак, первый препарат в моем протоколе лечения:

Бромантан.

Воистину универсальный препарат.

• Не стимулирует дофаминовые рецепторы
• Производит быструю, выраженную и продолжительную экспрессию тирозингидроксилазы (ТГ) в мозгу и ароматической декарбоксилазы L-аминокислот (AAAD), ключевые пути в синтезе дофамина. Например однократная доза бромантана приводит к увеличению синтеза экспрессии ТГ в гипоталамусе крысы в 2-2,5 раза от 1.5 до 2-x часов после введения.
• Увеличивает экспрессию нейротрофинов, включая нейротрофический фактор мозга (BDNF) и фактор роста нервов (NFG) в определённых областях мозга крыс.
• Имеет длительный (до 12 часов) период полувыведения
• Увеличивает уровни ГАМК, уменьшая количество ГАМК-транспортера GAT-3 (обратного захвата).
• Ингибитор HDAC.

Справка:

Бромантан повысит уровни ГАМК не стимулируя рецепторы, будет снижать синдром отмены, уменьшать страх. Ускорит восстановление ГАМК нейронов, также даст мощный заряд мотивации. Восстанавливает связь ГАМК-ДОФАМИН

Следующий препарат — Фасорацетам.

Данный препарат:

• Увеличивает высвобождение ацетилхолина из коры головного мозга
• Увеличивает количество рецепторов ГАМК (неизвестная положительная регуляция)
• Усиливает поглощение холина (HACU)

Справка:

Повышает чувствительность ГАМК-Б рецепторов, отличное средство особенно от их прямых агонистов.

Мексидол

Данный препарат:

• Мощный антиоксидант, «янтарная кислота на стероидах»
• Модулирует активность фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы.
• Упрощает связь ГАМК с рецепторами.
• Увеличивает уровень дофамина в мозге,
• Ингибирует процессы перекисного окисления липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть.
• Обладает всеми эффектами янтарной кислоты (цикл кребса и так далее)
• Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает уровень общего холестерина и ЛПНП.

Справка:

Мексидол является отличным средством восстановления в нашем стеке, есть множество успешных кейсов.

Церебролизин.

Является нейропептидом. Представляет собой фракцию из мозга свиньи. Содержит в себе множество разных пептидов (от 638 до 14635), например, но не ограничиваясь:

• BDNF - Нейротрофический фактор головного мозга. Неизбирательно стимулирует рост и выживание нейронов (преимущественно в зубчатой извилине гиппокампа), а также участвует в синаптической пластичности, которая необходима для обучения и запоминания
• CTNF - Цилиарный нейротрофический фактор. способствует синтезу нейротрансмиттеров и разрастанию нейритов в определенных популяциях нейронов. Этот белок является мощным фактором выживания для нейронов и олигодендроцитов и может быть важен для снижения разрушения тканей во время воспалительных атак.
• GDNF - Глиальный нейротрофический фактор. GDNF поддерживает жизнь, стимулирует рост и развитие дофаминергических и моторных нейронов, а так же модулирует активность NMDA-рецепторов.
• IGF-1 и IGF-2 - Инсулиноподобный фактор роста 1 и 2. Эти факторы стимулируют рост, развитие и дифференцировку клеток и тканей организма, и неважно нейроны в мозге это или мышцы.
• NGF (де-юро быть не может, но по факту присутствует) - Фактор роста нервов. Отвечает за выживание, рост и развитие симпатических и сенсорных нейронов. Во взрослом организме NGF влияет на экспрессию ионных каналов, синтез нейротрансмиттеров и нейропептидов, а также плотность иннервации — уровень снабжения органов и тканей нервными клетками. NGF регулирует размер тела нервных клеток, разветвление дендритов и разрастание аксонов.
• NTF-3 и NTF-4. Нейротрофины 3 и соответственно 4. Способствует росту и дифферинцировке нейронов, в том числе в активированной микроглии.

Все эти фактора роста имеют свои уникальные свойства, но обобщая, эта мощная смесь будет сильно способствовать восстановлению, выживанию, росту и развитию нейронов и синапсов (связей между ними)

Из этого можно сделать вывод, что препарат очень сильно способствует нейро-синапто генезу, причем через разные каскады, но самое главное — церебролизин КРАЙНЕ эффективно растит дофаминергические и ГАМКэргические нейроны, что особенно важно при тревоге или, например СДВГ. Также церебролизин:

• Уменьшает запасы амилоид-β, апоптоз и аутофагию в таламусе
• Снижает нейровоспаление, проявляет антиоксидантный эффект.

СПРАВКА:

Мощный препарат,который регенерирует и растит новые нейронные клетки, связи между ними и способствует их выживанию. Крайне многогранный препарат, отлично помогает восстановить плотность (чувствительность) рецепторов.

Креатин (моногидрат)

Про него слышали все, но далеко не многие знают об его следующих свойствах:

• Донатор метиловой группы
• Уменьшает маркеры повреждения ДНК у людей с болезнью Хантингтона, а также защищает нейроны ГАМК от повреждений. Разрушение ГАМК-нейронов.
• Напрямую увеличивает плотность ГАМК рецепторов, также стимулирует повышенное поглошение ГАМК.
• Уменьшает эксайтотоксичность глутамата, в больших дозировках и вовсе значительно ослабляет его активность и производит поглощение глутамата в клетках.
• Способствует выживанию дофаминергических нейронов.
• Защищает микротрубочки в клетке и защищает ее структуру.

Также, известные факты о креатине:

Преобразуется в АТФ (энергию)

Является «энергетиком» для мышц и мозга

Уменьшает синтез МИОСТАТИНА (блокатор роста мыщц)

Немного увеличивает тестостерон

Усиливает минерализацию костей.

Справка:

У креатина крайне много свойств и возможно, ему стоит посветить отдельную статью. Именно в наших целях он обладает большим потенциалом:

Рост, развитие, выживание, питание ГАМК-эргических нейронов, дофаминергическх нейронов.

Поглощение глутамата.

НЮАНС:

Принимать только после еды, иначе могут быть боли в животе.

Магний (цитрат)

Является 4 по распространенности минералом в организме. Выполняет более 600 функций в организме, без него невозможно нормальное функционирование АТФ, но нас интересуют другие его свойства, такие как:

• Активация креатинкиназы (очень важно для нашего комплекса с креатином)
• Снижает возбудимость нервных клеток, уменьшает токсичность высокого уровня глутамата, а в высоких уровнях и вовсе полноценный антагонист NMDA рецепторов.
• Уменьшает уровень кортизола (гормон стресса) и АКТГ.

Cправка:

Потенциирует креатин, увеличивает эффективность других препаратов. Является необходимым для жизни минералом, которого у 90% людей на планете дефицит.

КАК ПРИНИМАТЬ:

Бромантан под язык 100 мг.

Фасорацетам 100-200 мг в сутки

Мексидол 500-750 мг в сутки.

Церебролизин — 5-10 мл В/М иньеции 21 день, каждый день.

Креатин 20 грамм каждый день

Магний цитрат — 2 грамма перед сном.

Длинна общего курса (если не указано иного срока для определенного препарата) — 2 месяца.

Этот комплекс в первую очередь нацелен на людей, которые хотят восстановить свои нейроны (ГАМК), после длительного лечения (или не лечения) препаратами, но, также этот комплекс ИДЕАЛЬНО подойдет при СДВГ, так как имеет влияние на многие основные мишени — дофамин, ГАМК, NMDA, синапсы (связи между нейронами, точнее низкое их количество).

Также, этот комплекс очень хорошо может заменить практически все противотревожные препараты и иметь крайне высокую эффективность при депрессии различного генеза, особенно в купе с препаратами описанными в одной из моих предыдущих статей.

На этом всё.

Спасибо, что прочитали мою работу.

Подписывайтесь на мой телеграмм канал, будет много интересного, в том числе эфиры.

Персональные консультации и ведение - [тык]

Постскриптум:

Я намеренно не включал в стек нейростероиды (прогестерон, аллопрегнанолон, DHEA), некоторые бензодиазепины, NOR-BNI (косвенно, но влияет и на отмене поможет) - потому что эти препараты могут иметь сильные побочные эффекты и требуют ведения. Попасть на него всегда можно в личных сообщениях - t.me/Sonodzaki_artex

Источники:

Про связь СДВГ-ГАМК-ДОФАМИН, ГАМК-АПНОЭ, ГАМК-СОЗНАНИЕ.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4428122/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26843332/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20512136/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3970207/

По препаратам:

https://pastesio.com/istochniki (все кроме цереброзина, а бромантан и фасорацетам, источники прямо в их описании)

Церебролизин:

В первую очередь, главный источник - научная работа моего товарища, Дмитрия https://docs.google.com/document/d/e/2PACX-1vSUNdMaBP59sYAJmbdRzLOUGwewVRZiS8dLRpbMzzEE8k6GT4eu5MazntJKSblpYw/pub

Также:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22311531

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15729085

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22311531

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22514793

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16511867

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12456076

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15583955

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4689177/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28707130

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23656173

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22514794

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16463821

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28875428

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28840482

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27210889

https://www.wfsbp.org/doi/wfsbp2011-abstractscd/en/abstracts/10025.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12872620

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29053124

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15729085

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30643411

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27871029

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5116376/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31494820

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28609577

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27845323

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23656173

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28074392

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11738849

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31710397

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9173675

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25042499

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26981106

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27845323

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25851531

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20155999

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16420392

Древние говорили:

«Rubor, et tumor, cum calore et dolore».(Покраснение, опухоль с жаром и болью) - Корнелий Цельс.

Позднее, спустя примерно сто лет, коллега Корнелия уточнил важную деталь - functio laesa - нарушение функции.

Хоть это и было в старые времена, и эти умозаключения остались в прошлом, они прекрасно передают всю сущность проявлений воспаления, и в практически неизменном виде доходят до наших дней.

Но что же такое нейровоспаление?

Илья Мечников - русский и французский биолог, Лауреат Нобелевской премии в области физиологии и медицины (1908) говорил:

«Воспаление в своём целом должно быть рассматриваемо как фагоцитная реакция организма против раздражающих деятелей; эта реакция выполняется то одними подвижными фагоцитами, то с действием сосудистых фагоцитов или нервной системы».

Фагоциты, это клетки, которые способны поглощать и разрушать вредные чужеродные частицы, были центральным фокусом работы Мечникова.

Почвой же для критики его определения послужило отстутсвие признания роли растворённых белков в жидкостях организма, которые как теперь известно, имеют не маленькое влияние на сей процесс.

Однако нам это определение импонирует, ибо Мечников упоминает нервную систему, пусть и только затем, чтобы признать нервную регуляцию сосудистой стенки, которая тоже влияет на течение воспаления.

Зачем нужно воспаление? Друг это или враг?

Главная задача такого процесса как воспаление - сообщить организму об имеющемся повреждении или поломке. А вот организм в свою очередь и "принимает решение, как ему действовать". Чаще всего, это решение принимается группой из местных и системных имунных клеток, которые сперва удаляют повреждающий фактор, а после занимаются восстановлением гомеостаза пострадавщей ткани.

События принимают такой оборот, что, например, при травматическом повреждении нервной ткани, в первые минуты после неудачного стечения обстоятельств или лабороторного эксперимента, у позвоночных животных просходит массовая гибель клеток, затронутых травмой.

Первая "волна" смертей клеток идёт вследствии некроза и апоптоза (запрограммированного роскомнадзора клетки, которая получила травмы несовместимые с жизнью), утихает через несколько часов (как и любая 15 летняя альтушка), после чего, вслед за первой волной, следует куда более продолжительная вторая волна, вызванная, вероятно, воздействием продуктов распада на окружающие ткани.

При этом, могут нарушаться связи ткани нервной и сосудистой, вследствие чего возникают проблемы с поставкой энергии, ионов и необходимых организму веществ. Активация микроглии в ответ на повреждение просиходит незамедлительно.

Микроглиальные клетки, это крошечные макрофаги, непосредственно выполняют "фагоцитную реакцию организма против раздражающих деятелей.", как об этом говорит товарищ Мечников.

Эти крошечные клетки, прямо как твой короткоствол, сканируют окружающее пространство на предмет -бывшей- веществ, которые могут "свидетельствовать" о повреждении нейронов, либо угрожать их целостности.

Во время "штиля", эти макрофаги подавляются пептидами, которые вырабатывают наши нейроны, которым она не грозит.

В противном же случае, при появлении травмы - микроглия активируется в считанные минуты!

Это видно по их функции. Клетки становятся более "подвижными", могут начать "делиться" выводить на внешнюю мембрану разные рецепторы, для более точной оценки обстановки.

Активировавшись, они выбрасывают в межклеточное пространство белки системы комплемент и хемокины, которые "притягивают" на место ЧП другие имунные клетки - цитокины.

Они "заставляют" соседей реагировать на данную ситуацию, вырабатывать активные формы кислорода и азота, протеолитические ферменты.

Другие клетки, Астроциты, не отстают от своих глиальных коллег по ЦЕХу. Будучи самыми "массовыми" по количеству клеток классом в ЦНС, они занимают стратегическое положение между эндотелиальными клетками сосудов и нейронами, регулируя работу барьера между мозгом и кровью - ГЭБ.

После травмы, они реагируют на сигналы опасности, которые исходят из нейронов, либо на вещества, выделяемые активированной микроглией.

Тогда астроциты увеличиваются в размере, высвобождая нейротрофические фактора, такие как BDNF (нейротрофический фактор мозга), который способствует выживанию поврежденных нейронов.

Так же, они вырабатывают и секретируют фибриллярные белки, восстанавливающие внеклеточный матрикс и формируя глиальный рубец. С одной стороны это дар, ибо изолируется место повреждения, с другой же стороны этой монеты - это проклятие, ведь затрудняется регенерация нейронных клеток.

В тоже время на более глобальном уровне, в кратчайшие сроки после повреждения на место действия буквально влитают лейкоциты ( это нормальный вид их передвижения при воспалении).

Из всей орды лейкоцитов первыми прибывают нейтрофилы, которые начинают охотно секретировать провоспалительные цитокины, активные формы кислорода и пептиды, которые склоняют клетки к апоптозу (РОСКОМНАДЗОРУ).

Их пребывание в месте травмы временно - всего 48 часов.

Однако их первое появление, является одним из самых важных ранних событий.

Сразу после этого происходит активация микроглии, перемещение T и B лимфоцитов, которые реагируют на изменения белка, вследствие повреждения. На ранних стадиях, иногда попадают также и эритроциты и тромбоциты. Они активно принимают участие в регуляции нейровоспаления, хоть и только при повреждении сосудистой стенки.

Эти клетки вырабатывают фактор активации тромбоцитов, который участвует в регуляции микроглиальной активации, а ещё является источником серотонина. Серотонин предотвращает истечение крови из сосудов.

Итог:

Нейровоспаление - это сложный процесс реакции микроглии на повреждение, которое ведёт за собой гибель (некроз) и суицид (апоптоз) ваших нейронных (и не только) клеток.

Нейровоспаление - не всегда плохо. Однако не временная, а постоянная (хроническая) активация микроглии, например вследствии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (БАС), рассеянного склероза (РС), травмы или инсульта, употребления нейротоксичных анаболических стероидов или нейротоксичных лекарств, приводит к смерти нейронов и как следствие, различным проблемам.

Так же, у пациентов с депрессией нередко обнаруживают собственно хроническое нейровоспаление.

В результате нейровоспаления у вас:

• Будет хуже работать память
• Появиться тревога, дисфория и раздражительность
• Снизиться настроение и мотивация что-либо делать (aka депрессия)

Некоторые из читателей знают про экспериментальный препарат, являющийся необратимым антагонистом каппа-опиодных рецепторов (КОР)

Этот препарат называется - nor-BNI

Этот препарат является крайне интересным и будет в следующих статьях, но сейчас не об этом.

Так вот, как раз таки побочный эффект nor-BNI вызывает стойкое и сильное нейровоспаление (активацию микроглии), что приводит к массовой гибели нейронов, ухудшению самочувствия и дисфории.

Congratulations. Теперь вы знаете что такое нейровоспаление.

Что делать с нейровоспалением, особенно учитывая наше время и то, что оно может быть у каждого?

Представляю вашему вниманию самый эффективный препарат в мире - ибудиласт.

Часть 2. | Решение проблемы.

Ибудиласт (известный в Японии как Кетас) это крайне эффективный противовоспалительный препарат, который был разработан и применяется в Японии.

Ибудиласт впервые был представлен в Японии в качестве пероральной терапии для лечения астмы и цереброваскулярных расстройств в 1989 году.

Что даёт ибудиласт:

• Устранение или значительное снижение симпотомов нейровоспаления (в том числе психических);
• Улучшение состояния при бронхиальной астме и ХОБЛ;
• Чувство ясности и лёгкости;
• Качественная стабилизация психо-физического состояния;
• Улучшение памяти и обучаемости;
• Подавляет развитие толерантности к опиодным препаратам;
• Анальгетический эффект (снизит вашу боль);
• Улучшение настроении при резистентной депрессии;
• Ослабит головокружение;
• Ослабляет нейропатические боли;
• Эффективен в снижении тяги к метамфетамина, опиоидам и алкоголю.

Нюанс:

В дозировках выше 10 миллиграмм ослабляет иммунитет.

Механизм действия:

Имеет хорошую биодоступность при приёме внутрь.

Период полураспада примерно 19 часов.

Хорошо проходит ГЭБ и проникает в центральную нервную систему.

В этот момент ибудиласт:

• Ингибирует фосфодиэстеразу, в следствии чего увечивается количество цАМФ (главный эффект);
• Селективно увеличивает вертебральный и внутренний каротидный кровоток, не влияя на системное артериальное давление и ЧСС у анестезированных собак;
• Увеличивает количество циклического аденозинмонофосфата (цАМФ)
  (аАМФ - это производное АТФ, которое отвечает за передачу сигналов внутри клеток, а также за клеточный рост, деление и апоптоз. Влияет и на расщепление гликогена и уровень глюкозы в крови. Повышая уровень цАМФ, мы улучшаем передачу нервных импульсов и повышаем выживаемость нейронов.) ;
• Снижает повреждение белого вещества при хронической церебральной поперфузии (перевязки сонных артерий) у крыс. Вплоть до 70%;
• Влияет на систему аутофагии-лизосом (система удаления "лишних" клеток), регулируя путь mTORc1-TFEB;
• Снижает микроглиальную генерацию хемокинового моноцитарного хемоаттрактарартного белка-1 (MCP-1);
• Ослабляет токсичность олигодендроцитов, вызванную каинитом;
• Ослабляет апоптотическую гибель астроцитов (важных клеток, которые являются основой ГЭБ и питают нейроны полезными веществами и кислородом, так же играют роль в передачи нервных импульсов), вызванную реперфузией;
• Подавляет аномальную агрегацию белков (аномальная агрегация белков и их отложение, это особенность БАС, БА, БП, и БХ. Это приводит к амилоидногенной цитотоксичности, что является ключевым фактором нейродегенаритвных заболеваний. Ибудиласт решает этот вопрос.);

• Защищает от нейротоксичности глутамата, за счёт снижения потокоа Ca;
• Защищает от апоптоза нейронов, снижая регуляцию аспазы-3 и повышая регуляцию cl-2;
• Эффективно подавляет окислительный стресс, снижая выработку ROS;
• Ингибирует MIF и TLR-4, что снижает активность провоспалительных цитокинов на путях, которые вовлекают nf-kB, IRAK1 и TRAF6;
• Снижает нейротоксичность в активированной микроглии;
• Значительно ослабляет воспалительные и аллергические реакции от мощного и предпочтительного ингибирования ФДЭ4;
• Значительно подавляет гибель нейрональных клеток, вплоть до 70 % (мозгов наших), вызванную активацией микроглии липополисахаридом (нейровоспаление) и интерфероном (ИФН)-y;
• Восстанавливает гомеостаз кальция, жизнеспособность клеток и секрецию инсулина, после нокаутированя WFS1 в клетках инсулином крысы.
• Подавляет выработку оксида азота, активных форм кислорода, интерлейкина (IL)-1B, IL-6 и фактора некроза опухоли (TNF)-a (антиоксидантный эффект);
• Усиливал выработку ингибирующего цитокина IL-10.

Стимулирует выработку факторов роста, таких как:

* Фактор роста нервов - NGF (тот самый, который растит и поддерживает новые нейроны);

* Нейротрофический фактор глиального происхождения (GDNF, более избирательный, способствует росту и выживанию ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИХ нейронов.);

* Нейротрофин (NT)-4 (способствует росту и дифферинцировке нейронов) в активированной микроглии;

Так же ибудиласт возвращает долгосрочную потенциацию (LTP, синаптическая память) в области CA1 срезов гиппокампа, в случае её ингибирования стимуляцией LPS и интерфероном-y.

Ибудиласт возвращает ингибирование LTP к уровням, наблюдаемым в контрольной группе.

Так же, в исследованиях он помогал:

При злоупотреблении алкоголоем, опиодами и кокаином. Снижал позитивное подкрепление и желание повторить опыт.

При хроническом нарушении мозгового кровообращения - уменьшал образование цереброваскулярных поражений белого вещества на 50-70!!!% и снижал уровни TNF + реактивной глии;

При ишемическом инсульте значительно ингибировал снижение плотности клеток дозозависимым образом, снижал нейровоспаление. Уменьшал отек мозга на 55-88% и улучшил неврологические исходы в модели инсульта у самцов крыс МСАО;

При бронхиальной астме значительно уменьшал тяжесть приступов и улучшал гиперчувствительность дыхательных путей.

При ХОБЛ

При рассеяном склерозе (РС) (животные и люди) значительно снижал процент потери обьема мозга, время до первого рецидива, вероятность развития новых поражений в "черные дыры". Почти вдвое уменьшил атрофию мозга (результат был многократно повторён). Было обнаружено снижение депрессии в дозе 60 мг в день.

При БАС (боковой амиолотрофический склероз) - на людях (бульбарная форма) и животных

При болезни Паркинсона (на мышиных моделях) - снижал нейровоспаление в моделях MPTP (мыши). Также, увеличась экспрессия GDNF в полосатом теле. Однако он не давал защитного эффекта, он может помочь на поздних стадиях.

При болезни Альцгеймера (клеточная культура и мыши), улучшал нарушения памяти, вызванные бета-амилоидом и снижал нейротоксчносность. На траснгенных крысах Fisher 344-AD (уникальная модель, которая точно демонстрирует патологию болезни Альцгеймера) ибудиласт смягчил гиппокампально-зависимые пространственные дефициты памяти, а также гиппокампальную амилоидную бляшку и нагрузку парными спиральными филаментами ТАУ. Также, ибудиласт ЗНАЧИТЕЛЬНО снижает количество бляшек в зубчатой извилине гиппокампа (область, отвественная за память у взрослых людей). (это помимо снижения нейротоксичности и активации микроглии)

При синдроме Вольфрама (клеточная культура)

При глаукоме, иньекция ибудиласта снижала количество реактивных GFAP+ астроцитов/глии Мюллера и iba1+ CD68+ микроглии как в сетчатке, так и в зрительном нерве. Снижал уровни цитокинов и улучшил выживаемость ганглиозных клеток сетчатки (RGC) в сетчатке (на ~30%), а также их аксонов в зрительном нерве (~40%). Это не зависило от внутриглазного давления. (на мышиных моделях)

Простыми словами:

Ибудиласт мощный противовоспалительный препарат, который спасает ваши нейронные (и не только) клетки от гибели и саморазрушения (апоптоза). Улучшает кровоток. Исследуется в качестве потенциального лекарства для нейродегенеративных заболеваний, глаукомы, депрессии, тревожности, а так же ХОБЛ и астмы.

Обладает мощным антиоксидантным эффектом и улучшает кровоток.

Усиливает рост и развитие нейронных клеток и синапсов.

Снижает перестимуляцию после рацетамов и ампакинов, за счёт снижения токсичности глутамата (a.K.a мемантин)

Как принимать ибудиласт;

Для парирования нейровоспаления от норбни:

10 мг один раз в сутки, в течении одного-двух месяцев.

Принимая большие дозировки, вы столкнетесь с таким побочным эффектом, как снижение иммунитета. Вы заболеете буквально от любого подувшего на вас ветерка.

Помните! Ибудиласт может мешать nor-BNI выполнять свой основной эффект, в связи с этим, проводить курс ибудиласта я рекомендую ТОЛЬКО после курса nor-BNI

При приёме нейротоксичной спортивной фармакологии (анаболических стероидов):
1-50 миллиграмм ибудиласта, подбирается индивидуально.

При депрессии:

В комплексе с основным лечением, в дозировке 10-30 миллиграмм в сутки. Курс 1-2 месяца.

При астме и ХОБЛ:
Индивидуально. Рекомендуюется от 10 до 30 миллиграмм в сутки.

После инсульта:

Дозировки от 20 до 30 миллиграмм в сутки (по Японской инструкции)

При нейродегенативных заболевания:
Стандарта лечения нету, однако предполагается использование дозировок 60-100 миллиграмм в сутки.

На этом всё.

Спасибо, что прочитали мою работу.

Подписывайтесь на мой телеграмм и ютуб канал, будет много интересного, в том числе эфиры.

Персональные консультации и ведение - [тык]

Источники - https://rentry.co/od68746z

А знали ли вы, что питьевую воду фторируют (за исключением некоторых стран)?

А знали ли вы, что молоко фторируют?
Вот и я не знал. С одной стороны, это хорошо, ведь фтор улучшает состояние зубов и дёсен.
Если бы это было действительно так.
Как вы уже могли догадаться, это не имеет связи с реальностью.

Что такое фторид натрия?

Фтор представляет собой чрезвычайно агрессивное химическое вещество. Сильно ядовит, является сильным окислителем. Раздражающие свойства в несколько раз сильнее, чем у фтороводорода. Фтор — «судорожный яд», как и значительное число его соединений. Обладает кумулятивным действием.

Иначе говоря, фтор - является неорганическим ядом, который добавляют в питьевую воду для "улучшения состояния зубов и борьбы с кариесом."

На деле, фтор (иначе говоря фторид натрия) является побочным продуктом промышленных отходов, в основом на аллюминиевых производствах.

Должно ли удивлять, что первые предложения о фторировании воды исходили от Фрэнсиса Фрэри (Francis. C. Frary), директора алюминиевой лаборатории американской алюминиевой компании?

Самые развитые страны, включая Японию и 97% Западной Европы - не фторируют воду. Даже в США с приходом администрации Трампа, фторирование воды начали отменять.

корреляции с введением фторирования воды и фтор паст - внимание..... НЕТУ

Что мы имеем на самом деле:

• Более 300 исследований на животных показали, что длительное воздействие различных уровней фторида может повредить мозг. 
• 85 исследований на людях связывают воздействие фторида со снижением интеллекта.
• Более 60 исследований на животных показали, что мыши или крысы, потребляющие фторид, имеют нарушенную способность выучить и/или запомнить. 
• 12 исследований (7 на людях, 5 на животных), связывающих фторид с нейроповеденческий дефицит (нарушение зрительно-пространственной организации).
• 3 исследований на людях связывая воздействие фторида с нарушением развития мозга плода.
• 11 исследований «Мать-потомство» связывают определенные уровни фторида в моче беременных женщин со снижением IQ у их потомства

Фторид натрия снижает интеллект у детей

Является нейротоксичным.

Может разрушать головной мозг в прямом смысле этого слова

Кальцинирует шишковидную железу (у половины 14-летних детей она полностью кальцинирована). А она отвечает за выработку, например мелатонина и диметилтриптамина.

Все масштабные исследования доказывают, что никакого положительного эффекта фторирование не приносит.

Разрушение зубов уже шло на спад до появления фторирования.

Фтор не является необходимым нутриентом. Нет ни одной болезни, спровоцированной дефицитом фтора. Institute of Medicine 1997Зато вот бользнь спровоцированная избытком фтора есть - флюрооз.

В 2001 году контрастные исследования показали, что дети, проживающие в Уганде, где воду обогащают фтором, на самом деле более склонны к кариесу, чем жители, которые не пили воду с фтором

Фтор подавляет синтез супероксида клеток, поэтому разрушает способность белых кровяных телец уничтожать инородные злокачественные тела.

Исследователи также обнаружили прямое соотношение между скоростью переломов бедра и степенью фторирования в США. Исследование в Великобритании показало, что увеличение концентрации фтора в воде до 1 мг/л приводит к увеличению частоты переломов кости бедра примерно на 40%.

Нарушение формирования коллагена. Всего лишь 1 мг/л фтора достаточно, чтобы помешать обмену коллагена, что приводит к его разрушению. Фтор вмешивается в образование коллагена в остеобласте и хондробласте. Это вмешательство приводит к увеличению производства некачественного коллагена или похожего на коллаген протеина. Нарушение метаболизма коллагена ведёт к кальцификации тканей, которые не должны быть кальцифицированы, и снижению кальцификации в тканях, которые должны быть кальцифицированы. Рассмотрение тканей людей, подвергшихся воздействию фтора показывает кальцифицирование связок, сухожилий, мышц и щитовидного хряща.

20-40 мг. фторида в день ингибирует работу очень важного фермента фосфатазы, который необходим для кальциевого обмена. В результате фторид визуально утолщает кости, но при этом делает им хрупкими и ломкими, так как алюминий как более активный в химическом отношении металл вытесняет из соединений менее активные – кальций и магний.

Исследования, проведенные на больших контингентах рабочих, показывают, что проявления хронической фтористой интоксикации претерпевают изменения и наиболее ранними и частыми признаками этого поражения является патология опорно-двигательного аппарата – с характерными изменениями в костях, в основном голеней и предплечий (повышение плотности костной ткани, периостальный и эндостальный остеосклероз, участки остеопороза, сужение костно-мозгового канала), в локтевых и коленных суставах в виде остеоартроза.

При второй стадии флюороза боли в костях и суставах принимают постоянный характер, появляются судороги в икроножных мышцах.

Фибробласты в артериальных клетках вновь производят большие объемы несовершенного коллагена, в результате происходит затвердевания артерий или атеросклероз - один из ведущих причин смерти.

Фтор не только вызывает генетические повреждения, но также способен трансформировать нормальные клетки в раковые. Эти исследователи обнаружили, что клетки, обработанные 34 и 45 мг/л фтора произвели раковые клетки (фибросаркома) при введении под кожу здоровым взрослым хомякам.

Токсиколог из Соединенного королевства выяснил, что в регионах, где воду фторируют, на 30% больше детей с синдромом Дауна. Чили запретила фторирование после исследования доктора Альберта Шатца (Dr Albert Schatz), который установил взаимосвязь фторирование и младенческой смертности.

Фтор вмешивается в метаболизм гормонов щитовидной железы вызывая её болезнь, вплоть до миастении, характеризующейся прогрессивной потерей мышечной силы вплоть до неспособности дышать.

Хлор и фтор мешают усвоению йода щитовидной железой. Щитовидка чувствительна к таким медикаментам, как противовоспалительные препараты, антибиотики, антидепрессанты (они же содержат фтор), обезболивающие, антациды, противозачаточные препараты, а также медикаменты, применяемые для лечения диабета и лекарства, понижающие уровень холестерина. fluoridealert.org/issues/health/thyroid

В 1990 ученая Дженифер Люк выяснила, что фтор накапливается в поразительно высоких количествах в шишковидной железе (самый высокий уровень в теле) - до 21000 ppm. Шишковидная отвечает за выработку мелатонина. Фтор нарушает выработку мелатонина, что ведет к преждевременному старению, а у девочек ускоряет процесс полового созревания.

Многочисленные эксперименты на животных (мыши, крысы, куры, кролики) и замеры гормонов и спермы у людей показали, что фтор мгновенно влияет на репродуктивную системы: а) падает тестостерон, б) ухудшается подвижность спермы, в) меняется морфология сперматозоидов (аномалии формы, удвоение головки, изогнутая шейка, короткий хвост, изломанная форма хвоста, закрученные жгутики), г) уменьшение количества сперматозоидов, д) усиление окислительного стресса, е) неспособность к размножению.

Вполне вероятно, что ваша ангедония и апатия, проблемы со сном исходят не из мифических депрессий и прочих психических заболеваний, а из банального ОТРАВЛЕНИЯ

Кто-то может посчитать, что дело в чрезвычайно больших дозировках фтора, но вот вопрос: как же определить эту самую норму?

ВОЗ установила норму фтора в воде 0,5-1 мг/л, фактические замеры воды в разных регионах одной страны могут показывать огромную пропасть в разнице. Официальные источники у Украине показывают до 3 мг/л, 1.5 мг/л в Москве, Подмосковье, в Санкт-Петербурге 2.0 мг/л. Но мне попадались и совершенно высокие цифры вплоть до 5-12 мг. Везде полная неразбериха о том, сколько допустимо, сколько ядовито, сколько приводит к коме, а сколько к летальному исходу.

В США действующие нормативы не предусматривают обязательного указания производителем содержания соединений фторидов в бутилированной воде, поэтому влияние такой воды на здоровье не всегда можно предсказать.

Также путаница в системе исчисления: одни приводят миллиграммы на литр жидкости, другие миллиграммы на килограмм веса взрослого и ребенка, третьи ppm, никто не учитывает накопленное в теле за годы вдыхания через воздух, съеденное, выпитое из сладких газировок/вина/чая, употребленное из аптек в виде таблеток.

Что с этим всем можно поделать?

1. Покупать зубные пасты без фтора.
2. Пить фильтрованную обратным осмосом или дистиляцией воду (фтор не удаляется кипичением и угольными фильтрами).
3. Пить бутилированную воду (спорно, пластики выделяют токсины и ксеноэстрогены)
4. Пить "молодой" чай

Для декальцинации шишковидной железы:

1. Снизить кислотность организма.
2. Уменьшить прием фторида натрия (см. выше)
3. Прием MCM (органическая сера)

4. Колоть ISRIB (обладает потенциалом декальцинации)

Источники: все, что подчеркнуто - кликабельно.
https://fluoridealert.org <<<< Крайне рекомендую ознакомится

Новые посты про биохакинг, здоровье и улучшение собственной жизни тут [ОБИТЕЛЬ БИОХАКИНГА] <<<

[Консультации И Ведение]

1. Для снижения побочных эффектов. Далее тип 1.
2. Для усиления основных эффектов. Далее тип 2.
3. Смешанного типа, ближе к 1 (1>2). Далее тип 3.
4. Смешанного типа, ближе к 2 (2>1). Далее тип 4.
5. Комбинация разных эффектов, приводящих к общему, мощному результату. Далее Тип 5.

Для примера возьмем пирацетам. Он расходует запасы холина, из-за чего может болеть голова. Для того, что бы купировать этот ПОБОЧНЫЙ эффект, мы пьем донатор холина. Такое справедливо со всеми РАЦЕТАМАМИ (производными пирацетама).

Например колурацетам +ALPHA GPC

Однако, такие вещества как ALPHA GPC, CDP-холин имеют и собственные эффекты, так что это ТИП 3. То есть смешанный тип. Усиливает основной эффект, уменьшает побочный.

Топ 10 подробных примеров хороших, рабочих ноотропных связок:

1. Фенилпирацетам (фенотропил) + холина альфосцерат (ALPHA GPC)/цитиколин (CDP-холина). ТИП 3. Тестил* в обоих вариантах.

Классическая связка, основой выступает фенилпирацетам. Он повышает количество ацетилхолина и расходует холин, холина альфосцерат/цитиколин это компенсирует. Повышает уровни дофамина и норадреналина. Имеет небольшой потенциал (S изомер) к ингибированию обратного захвата дофамина.

Холина альфосцерат улучшает силовые показатели, повышает гормон роста и ацетилхолин.

Что дает: Желание к действию, стимуляцию. Улучшение интеллектуальных способностей. Быстрее запоминаешь и вспоминаешь. Более быстрая адаптация к непривычным, экстримальным условиям. Увеличивается устойчивость к холоду и гипоксии. Меньше хочется есть.

Есть толерантность.

Как пить: 200-500 мг фенилпирацетама (300мг~ или) + 400-800 мг холина альфосцерат (ALPHA GPC)/500-1000 мг цитиколина (CDP-холина). Пить курсом, не больше двух месяцев.

Стоимость месячного курса - ~6050 рублей. Всё берём в аптеке.

2. Семакс + ноопепт (омберацетам) ТИП 2. Тестил.

Довольно популярная связки среди биохакеров, основой является семакс. Он обладает нейропротективными (BDNF) свойствами, увеличивает количества дофамина и серотонина. Увеличивает активность ацетилхолинэстеразы, за счет чего появляется ощушения "быстрого" течения времени. Улучшает состояние зрительного нерва. Ноопепт является дополнением, повышает уровень ацетилхолина, считается что повышает BDNF.

Что дает: ощушения "быстрого" течения времени. Значительно улучшает механизмы памяти и немного помогает при тренировках. Ноопепт обладает анксиолитическим (противотревожным) эффектом, немного улучшает зрение и слух. Усиливает эффекты семакса на память.

Толерантность есть.

Как пить: 1-2 капля в каждую ноздрю семакса (1-2 раза в день) (1%) + 40-50 мг ноопепта. Пить курсом, не больше 2 недель (семакс), 2 месяцев ноопепт.

Стоимость месячного курса - ~ 2600 рублей . Семакс (1%) покупаем в аптеке, ноопепт (омберацетам) - в аптеке

3. Кофеин + Л-теанин. ТИП 4. Тестил.

Это стандартная связка. Основой является кофеин, л-теанин стабилизирует и "сглаживает углы" кофеина. Кофеин имитирует аденозин, мешая ему работать. Увеличивает чувствительность дофаминовых рецепторов

Что дает: кофеин - мощная стимуляция, бодрость и реакция + мотивация, л-теанин убирает побочные эффекты (тремор, нервозность) кофеина и расслабляет мышцы.

Есть сильная толерантность.

Как пить: 100-250 мг кофеина + 100-500 мг теанина. Кофеин можно заменить кофе/чаем.

Стоимость среднего месячного курса - 750 рублей. Можно купить в аптеке кофеин. Теанин есть в интернет-магазинах.

4. Пирацетам + лецитин/куриные яйца ТИП 1. Тестил.

Бюджетная ноотропная схема. Пирацетам повышает уровень ацетилхолина, улучшает мозговой кровоток, усиливает утилизацию глюкозы, повышает уровень АТФ. Лецитин является бюджетным донатором холина.

Что дает: прояснение сознания, улучшение памяти. Улучшает реакцию и усиливает мышечную память.

Есть слабая толерантность.

Как пить: 3-8 грамм пирацетама (~4) + 2/3 грамма лецетина/4-10 яиц в день. Курсом не более 2 месяцев.

Стоимость - ~1960 рублей. Пирацетам можно купить в аптеке. Лецитин в любом интернет-магазине.

5. Бромантан + бемитил ТИП 2. Тестил.

Мощная связка, очень подходит для тренировок. Основой выступает бромантан. Он косвенно увеличивает дофамин. Поднимает ГАМК и экспрессирует большое количество генов. Бемитил является мощным дополнением к бромантану. Синтезирует РНК и усиливает глюконеогенез, является непрямым стероидом.

Что дает: режим стратега* (среднего уровня), мощная мотивация + концентрация внимания. Очень мощная помощь на тренировках (особенно в горных условиях). Есть противотревожный эффект.

Есть сильная толерантность.

Как пить: 50-150 мг (~100 мг) бромантана + 250-500 мг бемитила. Курс бемитила не более 7 дней, бромантан не более 2 месяцев.

Стоимость месячного курса - 11800 ₽ Есть в интернет-магазинах.

6. Церебролизин + семакс ТИП 2. Тестил.

Нейропептидная связка. Основой является церебролизин. Представляет из себя смесь факторов роста: CTNF (основной), GDNF, NGF, BDNF, IGF.

Церебролизин имеет мощный эффект на нейрогенез и нейропротекцию. Имитирует действие NGF (фактора роста нервов). Увеличивает уровень дофамина.

Семакс является дополнением, но вполне самостоятельным. Он усиливает ацетилхолинэстеразу, увеличивает дофамин и серотонин. Повышает BDNF.

Что дает: Мощный эффект на память и восприятие реальности. Легкий мозговой туман и усиление мотивации. Мышечная память усиливается, рост мышц (как и жира) усиливается. Эйфория.

Толерантность - ?

Как принимать: 5-10 мл церебролизина внутримышечно + 1-2 капли, 1-2 раза в день семакса*. (1%). Не больше 2 недель.

*в каждую ноздрю

Стоимость курса 2 недели - 3800 рублей. Покупать все препараты в аптеке.

7. DIHEXA + ISRIB. ТИП 5. Тестил.

Мощная связка 2 экспериментальных веществ. Дигекса является нейропептидом. является производным ангиотензина IV. Дигекса одновременно повышает активность HGF и ускоряет димеризацию. Имеет сродство с c/met. Синаптогенез, регенерация всех тканей (особенно печени) Имеет потенциал выше, чем BDNF на 7 порядков выше.

Увеличивает уровень дофамина и норадреналина.

DIHEXA может ускорить рост уже имеющегося рака

ISRIB в свою очередь подавляет реакцию организма на стресс. ингибирует PERK, обращая вспять эффекты фосфорилирования EIF2α. удаляет ISR, индуцирует массовый апоптоз в поврежденных и инфицированных клетках и обеспечивает активацию транскрипционных генов для стимулирования синтеза белка и роста новых клеток.

Что дает: Сильнейшая стимуляция интеллектуальных способностей. Очень сильный синптогенез и нейрогенез. регенерация тканей, восстановление после травм и заболеваний. Память усиливается многократно, концентрация внимания тоже. Подходит для длительной умственной работы.

У людей до 30 лет исриб не будет иметь сильный эффект.

Как употреблять: Из-за низкой биодоступности обоих средств, их необходимо растворить в DMSO (димексид). DIHEXA лучше принимать сублингвально, ISRIB иньекцией под кожу.

DIHEXA - 5-10 мг раз в неделю сублингвально. ISRIB ставить инькцию подкожно в плечо, 20 мг. DIHEXA можно принимать без ограничений по времени, ISRIB же имеет смысл применять не более 3 раз.

Толерантности нет, но исриб нету смысла колоть чаще.

Cтоимость месячного курса DIHEXA и одного приема ISRIB - ~4300 рублей. Все есть у интернет-магазинов.

8. DIHEXA + PRL-8-53 ТИП 1 + ТИП 5. Тестил.

Крайне эффективная связка. Основой является DIHEXA (описание в П.7). Их прием целесообразен в связи (возможных) противораковых эффектов PRL-8-53 и очень мощных эффектов на память.

Вторым элементом является PRL-8-53, вероятнее всего - ингибитор HDAC. Имеет мощный противораковый потенциал. Косвенно может увеличить моноаминовые нейротрансмиттеры в мозге (дофамин и серотонин). Скорее всего, повышает и ацетилхолин.

Что дает: Очень мощно разгоняет оперативную память и долговременную. Помогает работать с точными науками. Помогает при работе за компьютером. Концентрация внимания высочайшего уровня. Регенерация тканей и восстановление после ЧМТ и некоторых заболеваний. Может быть сонливость, проходит через три дня приема.

Биохакеры сообщали, что при приеме PRL-8-53 можно вспомнить, что было глубоко в детстве, запоминать номера телефонов.

Как пить: DIHEXA - 5-10 мг раз в неделю сублингвально. PRL-8-53 - 5 дней по 10 мг, 2 дня отдых. Можно принимать бесконечно.

Стоимость месячного курса - 5000 рублей. Все в интернет-магазинах.

9. Метилурацил + янтарная кислота. ТИП 1+5. Тестил.

Дешево и сердито. Основой выступает янтарная кислота.

Мощный антиоксидант. Активирует цикл Кребса в соответствии с принципом Ле-Шателье (добавление в равновесную систему исходных продуктов), что позволяет ускорить процесс вывода недоокисленных продуктов обмена. Повышает активность клеточного "дыхания". Улучшает иммунитет.

Метилурацил регенерирует ткани (в особенности желудка) и обладает анаболическим эффектом. Является донатором метильной группы. Ускоряет регенирацию после травм.

Что даёт: Серьезный буст к выносливости и бодрости. мощный + к спортивным показателям. Метилурацил восстанавливает желудок после янтарной кислоты.

Как пить: 1 грамм янтарной кислоты перед тренировкой/нагрузкой. 1-3 грамма метилурацила в сутки. За 1 прием не больше 1 грамма. Янтарную кислоту не стоит пить больше 1 месяца

Стоимость курса - ~ 1000 рублей. Всё можно купить в аптеке.

10. Фенилпирацетам (фенотропил) + холина альфосцерат (ALPHA GPC) + мемантин. ТИП 3. Тестил.

Классическая связка, основой выступает фенилпирацетам. Он повышает количество ацетилхолина и расходует холин, холина альфосцерат/цитиколин это компенсирует. Повышает уровни дофамина и норадреналина. Имеет небольшой потенциал (S изомер) к ингибированию обратного захвата дофамина.

Холина альфосцерат улучшает силовые показатели, повышает уровень гормона роста.

Из-за снижения чувствительности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, проявляется толерантность и снижение эффектов. В этом случае нам поможет МЕМАНТИН

Что дает: Желание к действию, стимуляцию. Улучшение интеллектуальных способностей. Быстрее запоминаешь и вспоминаешь. Более быстрая адаптация к непривычным, экстримальным условиям. Увеличивается устойчивость к холоду и гипоксии. Меньше хочется есть.

Толерантность - нет

Как пить: 200-500 мг фенилпирацетама (300мг~ или) + 400-800 мг холина альфосцерат (ALPHA GPC)/500-1000 мг цитиколина (CDP-холина). Пить курсом, не больше двух месяцев. Мемантин раз в две недели, 10 мг на ночь.

Стоимость месячного курса - ~6750 рублей. Всё есть в аптеке и интернет-магазинах

Ещё больше постов и статей в моем телеграм канале - [ОБИТЕЛЬ БИОХАКИНГА]

[Ведение и Консультации]

*тестил - я принимал эту связку и могу подтвердить её эффекты.

*режим стратега - мой термин, проще строить планы, стратегии. Чувствуешь себя великим стратегом.

Источники:

Общие - braint.ru, sportwiki.to, noomind.ru, psychonautwiki.org. Личный опыт.

Исследования - https://pastebin.com/s3Z1p4EY *не влезло сюда

Нету сил и мотивации что-то делать?

• Просыпаешься в обед и то не с первого раза и весь день впустую?
• Чувствуешь, что жизнь катится в никуда?
• Не можешь сосредоточится на одном деле и завершить его?

Если на всё это - ответ "ДА", то ты попал по адресу.

Для начала, мы должы разобраться с тем, почему всё так случилось.

Глава 1 | ИСТОК ПРОБЛЕМЫ и причем тут дофамин.

С самого рождения, нас приучают к "быстрым" удовольствиям, к легким путям.

С рождения мы едим вредную еду, сахар.

Никто не учит нас достигать цели, преодолевать самого себя, свою лень и малодушие.

Потом нас отправляют в школы и университеты, где ломают нашу волю и сознательные цели и амбиции.

Это приводит к тому, что ты больше ничего не хочешь и не желаешь, ты становишься истинным гедонистом, тебе ничего не хочется добиватся и работать над чем-либо.

Со временем, ты пристрастился к онанизму и сахару. Стал смотреть сериалы/аниме. Ты стал смотреть короткие видео и перестал воспринимать длинные видео. А книги вообще стали для тебя чем-то невероятным, немыслемым.

Ты стал полностью недееспособным. Даже если ты работаешь, ты себя заставляешь. Работа не приносит тебе удовольствия, ты не можешь проснуться утром и сказать: УРА! Я ЖИВОЙ!.

Вместо этого, ты думаешь: зачем я вообще родился на этот тленный мир.

Для того, вытащить тебя из этого болота, нам необходимо понять, где зарыта собака на уровне мозга.

А зарыта она в дофаминергических нейронах.

Их рецепторы просто уничтожены коллосальным количеством быстрых и доступных по щелчку мышки удовольствий.

Но, начнём с самого начала.

Глава 2. Что такое дофамин :

Дофамин - нейромедиатор, химическое вещество выделяемое нейронами (нервными клетками) для передачи импульсов другим нейронам.

Простыми словами - нейроны, которые вырабатывают дофамин - называются - дофаминергические.

Дофаминергические нейроны есть во многих отделах мозга, например:

• Вентральная область покрышки
• Средний мозг
• Компактная часть чёрной субстанции
• Дугообразном ядре гипоталамуса

Моноаминоксизада - фермент, который отвечает за распад, "разрушение" моноаминов, в том числе и дофамин.

Дофаминергические нейроны отвечают за:

• Поведение
• Систему вознаграждаений
• Мотивацию
• Внимание
• Физический тонус
• Нормально общение
• Память
• Обучение
• Сон
• Настроение

Наш мозг привык вознаграждать нас за выполнения чего-то жизненно необходимого, например за:

• Добыча ресурсов.

Это крайне тяжелая задача, необходимо охотиться, жертвовать жизнью. Возможно провести много ночей в опасном, холодном лесу.

• Продолжение рода.
• Получение информации (в недалёком прошлом это могло спасти жизнь).
• Всё, что повышает ваш социальный статус (или вам так кажется).

В тоже время сейчас:

• Чтобы добыть ресурсы для выживания, достаточно дойти до соседней "пятёрочки".
• Для того, чтобы продолжить род, достаточно сделать пару кликов в интернете
• Чтобы получить ТАК трудно добытую предками информацию, досточно написать свой вопрос поисковой системе и она с радостью выдаст вам ответы на все вопросы.
• Вместо чтения книг теперь короткие видео.
• В качестве альтернативы нормальному, живому общению, человек всё чаще предпочитает виртуальное.

И наш мозг не видит между этим разницы.

Наш мозг попросту не успел адаптироваться к новым условиям и легкодоступность жизненноважных вещей

От этого и все нынешние проблемы:

• СДВГ
• Апатия
• Ангедония
• Депрессия (совокупность факторов, не только дофамин)
• Астении

Что делать?

Уйти в лес.

Стать монахом отшельником и жить как древний человек. (ШУТКА)

Мой подход к решению будет не похож на те, что вы встречали ранее.

Тут не будет банальных, известных всем и каждому советов на подобие:

• Есть меньше сахара
• Не дрочить
• Вести подвижный образ жизни/заниматься спортом

Сейчас, если вы обратитесь за помощью в клинику, например в рамках депрессии, вам выпишут:

• СИОЗС
• *Препараты прекрытия (атараксы, фенибуты, бензодиазепины, etc)*

НО это не не повысит чувствительность ваших дофаминергических рецепторов.

Я предлагаю более радикальный, научный подход к решению этой проблемы.

Глава 3 | Решение

Я разработал уникальный в своём роде, эффективный и безопасный комплекс веществ, которые вернут вас к жизни.

Начнём с первого компонента в нашем комплексе:

Бромантан

Его величество бромантан:

• Не стимулирует дофаминовые рецепторы
• Производит быструю, выраженную и продолжительную экспрессию тирозингидроксилазы (ТГ) в мозгу и ароматической декарбоксилазы L-аминокислот (AAAD), ключевые пути в синтезе дофамина. Например однократная доза бромантана приводит к увеличению синтеза экспрессии ТГ в гипоталамусе крысы в 2-2,5 раза от 1.5 до 2-x часов после введения.
• Увеличивает экспрессию нейротрофинов, включая нейротрофический фактор мозга (BDNF) и фактор роста нервов (NFG) в определённых областях мозга крыс.
• Имеет длительный (до 12 часов) период полувыведения
• Увеличивает уровни ГАМК (снижает тревожность)

Нюанс:

За счёт увелечения синтеза тирозингидроксилазы, бромантан увеличивает число токсических соединений дофамина.

Корректируется ИМАО

Вывод:

Бромантан поможет нам во время курса чувстовать себя живым и создавать новые нейронные сети, которые поддержат наше здоровое состояние после курса, не снижая чувствительность дофаминергических рецепторов.

Цитиколин

Его величество цитиколин:

• Повышает доступность нейромедиаторов (включая дофамин).
• Повышает уровни нейромедиаторов (в том числе дофамина).
• Является антиоксидантом (стимулирует синтез глутатиона).
• Донатор холина и фосфатидилхолина.
• Усиливает метаболизм глюкозы в головном мозге.
• Сокращает активность фосфолипазы A2.
• Снижает увеличенные концентрации глутамата.
• Может восстанавливать уровни кардиолипина во внутренней мембране митохондрий.
• Агонист CB1 рецепторов (снижает тревожность)

Вывод:

Эффективный донатор холина, который имеет множество полезных свойств.

Эутропофлавин

Этот зверь:

• Высокоэффективно имитирует действие BDNF, путем стимуляции рецепторов TrkB (мощный нейрогенез)
• Увеличивает выработку Nrf2
• Удаляет активные формы кислорода (АФК)
• Повышает уровень глутатиона (GSH), глутатионпероксидазы (GPx) и супероксиддисмутазы (SOD)
• Уменьшает высвобождение факторов воспаления в клетках головного мозга, блокируя NF-kB

Нюанс:

Гораздо более биодоступнее и "живучее" своего предшествинника - тропофлавина - 7.8 DHF

Вывод:

Эффективный препарат для мощного усиления нейрогенеза и, как следствие нейропластичности, что необходимо нам для восстановления нормальной работы дофаминергических нейронов.

Фасорацетам

Данный препарат:

• Увеличивает высвобождение ацетилхолина из коры головного мозга
• Увеличивает количество рецепторов ГАМК
• Усиливает поглощение холина

Нюанс:

 Препарат поддержки, для восстановления ГАМК рецепторов.

Вывод:

Эффективный препарат 2 линии для восстановления ГАМК рецепторов.

Витамин Д

Это витамин который:

• Увеличивает тестостерон
• Способствует выработке NGF
• "Растит" дофаминергические нейроны, увеличивая архитектуру нейритов, высвобождение дофамина и экспрессию соответствующих синаптических белков.

Вывод:

Препарат второй линии, достаточно эффективен для усиления нейрогенеза и выработки дофамина.

9-Me-BC

Этот зверь:

• Стимулирует рост дофаминергических нейронов (за счёт Artn, Bdnf, Egln1, tGFB2, Ncam1) - аж на 50+%
• Увеличивает чувствительность дофаминовых рецепторов (а именно D1 И D2)
• Ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) - снижает распад дофамина и других нейромедиаторов в мозге.
• Снижает токсичность некоторых метаболитов дофамина (корректирует бромантан)
• Защищает от токсичности липополисахаридов и снижает уровень ЛДГ (лактатдегидрогеназы).
• Уменьшает α-синуклеин, агрегация которого образует нерастворимые фибриллы (например, тельца Леви), возможно одну из причин некоторых нейродегенеративных расстройств, таких как БП, БА

Нюанс:

Повышает светочувствительность, что приводит к повреждению ДНК. Необходимо применять специальные крема для защиты от УФ лучей.

Вывод:

Крайне эффективный препарат для роста новых дофаминергических нейронов, увелечения чувствительности их рецепторов.

PRL-8-53

Этот препарат:

• Скорее всего, является ингибитором HDAC
• Увеличивает уровень ацетилхолина
• Возможно является ИМАО
• Возможно увеличивает плотность дофаминовых рецепторов

Нюанс:

Наилучший ноотроп для памяти (усиливал память вплоть до 200% в исследованиях). Вероятнее всего, ингибитор HDAC, и как следствие уменьшает светочувствительность от 9-Me-BC.

Вывод:

Крайне эффективный препарат, который и корректирует 9-Me-BC и идеально подходит под наши цели.

Как принимать:

• 100-150 мг бромантана утром
• 500-1000 мг цитиколина утром
• 10 мг эутропофлавина утром
• 100-200 мг фасорацетама днём
• 10 мг 9-Me-BC утром
• 10 мг PRL-8-53 днём. 5 дней приём, 2 дня отдых.

Этот месячный курс восстановит и самое важное, вырастит НОВЫЕ дофаминергические нейроны.

Где купить:

Приобрести эутропофлавин, фасорацетам, цитиколин (cdp choline) бромантан и prl-8-53 можно в PREMIONCE (по промокоду artem скидка 7%)

Статью написал Artex.

Мой телеграм канал - ОБИТЕЛЬ БИОХАКИНГА

[Ведение и консультации]